海南省药品上市后备案类变更相关共性问题(二)

发布日期:2022-04-18 09:42 来源: 分享到:

为进一步贯彻落实《药品上市后变更管理办法(试行)》及相关技术指导原则要求,更好地帮助我省上市许可持有人顺利开展药品上市后变更备案工作,推动本省药品监管服务能力和企业质量管理能力双提升,海南省药品和医疗器械审评服务中心积极开展“查堵点、破难题、促发展”活动,基于现行政策法规和指导原则内容,经多次企业调研、座谈和征求意见,整理了药品上市后备案类变更相关共性问题(二),供上市许可持有人参考。

问题1:某口服液拟增加包装规格,是否可以判定为中等变更?

答:若该口服液为化学药品,根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》,如果仅为变更多剂量包装制剂的包装装量,如每瓶的毫升数,不涉及规格、说明书、适应症及用法用量或者适用人群的改变,可按照中等变更管理;若为中药,根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则(试行)》,变更药品包装中最小单位药品的数量可按照微小变更管理,变更颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂等最小包装药品装量可按照中等变更管理,如药品规格实际发生变更,应按照重大变更管理。

问题2:某注射剂拟变更生产组件(如垫片、硅胶管等)的供应商,变更指导原则中对其未有明确说明,可否按微小变更处理?

答:申请人变更生产组件(如垫片、硅胶管等)的供应商,应评估此变更是否引起组件材质、尺寸、大小等变更,是否影响管道相容性,乃至影响产品的无菌保障水平。建议申请人根据研究验证结果充分评估此变更对制剂质量的影响,进而判定变更类别。若本次变更对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响,可按照微小变更管理;若本次变更需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响,可按照中等变更管理;若本次属于需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响,则需要按照重大变更管理。

问题3:变更化学制剂生产过程中包装密封性的检测方法,如色水法变更为真空衰减法,是否可以按照微小变更进行年报管理?

答:包装密封性检测方法的变更,属“生产过程控制”方法的变更,建议申请人评估不同质控方法之间的差异,以及其对制剂过程控制的影响,开展充分的研究验证工作。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》,变更生产过程控制的检测方法,但不降低制剂的质量控制水平的属“中等变更”;放宽或删除已批准的质控方法属“重大变更”。

问题4:常年未生产品种恢复生产,无法核实批准时的生产批量,计划扩大生产批量,是否可以以再注册时提供的批量为基础?

答:变更生产批量,建议以产品确证性临床试验批次的批量、BE试验批次的批量或最近获批的重大变更产品批次的批量为基础,如上述批次均无法核实,可根据《药品已上市后变更管理办法(试行)》第二十三条,以新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》实施前最后一次正常再注册提供的批量为基础。

问题5:变更包装材料和容器过程中需要进行包材等同性/可替代性研究,具体指哪些内容?

答:包材等同性/可替代性研究可依据包材的性质进行研究,例如包材的材质和/或类型、组成成分、大小尺寸厚度及该包材质量标准中的相关检测指标等。药包材等同性/可替代性研究主要包括但不限于以下几类:1.先验知识的收集和风险评估;2.药包材的保护性和功能性研究;3.化学等同性研究;4.安全性评估。在药包材等同性/可替代性研究过程中,可充分运用风险管理工具,选择适宜的风险评估方法,开展相关研究工作。

问题6:某普通速释化学药品拟由素片变更为薄膜衣片。目前指导原则中未对其进行明确分类,请问可以按哪个事项进行申报?

答:该变更不仅涉及辅料种类的增加,还可能涉及生产工艺、规格等的关联变更。需将申请表中的关联变更事项同时勾选,并参考最新技术要求开展研究后一并提交补充申请。

问题7:制剂冻干过程剂冻干机破空用气体由洁净空气变更为高纯氮气,是否属于中等变更?

答:《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》中指出,变更制剂生产过程中的变更类型判定为中等的前提条件为:变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变。对于无菌产品,变更生产工艺的前提为产品无菌保证水平不得降低。

持有人首先应充分分析评估冻干机破空用气体由洁净空气变更为高纯氮气的必要性、可行性等。在保证变更前后产品质量和无菌保证水平不降低的前提下,建议按照中等变更要求完成相应研究验证工作,提交省局备案。若该变更是因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更,应归属重大变更。

问题8:注射液拟增加内包材供应商,能否按照中等变更申报备案?如有多品种或多个规格增加同一内包材供应商,是否均需要进行研究?

答:《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》规定变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更,可以按照备案进行申报。由于不同制剂品种其特性不可能完全相同,即使增加使用的是相同供应商的内包材,对药品的影响也不可能完全相同,故每个制剂品种均需进行充分的研究验证。对于同一制剂品种多个规格,若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同,可选择某个有代表性的规格进行研究(需同时提供选择的依据和理由);若原辅料比例不一致或药液浓度不同,原则上应对每个规格均进行研究。

问题9:化学药品制剂变更内包材(由瓶装变为铝塑包装),是否可在同一批量条件下,一部分采用瓶装包装,一部分采用铝塑包装进行研究申报?

答:《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》中规定,对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定,变更研究验证建议采用商业化生产规模样品;如采用中试规模样品,应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定,建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。 

问题10:采用无菌生产工艺的无菌制剂批量发生变更,与无菌保障水平相关的生产步骤发生了延长,但未超出验证时限。其关键设备和工艺参数均未发生变更,可否降低为微小变更?

答:《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》中明确规定:采用无菌生产工艺的无菌制剂的批量变更,同时与无菌保障水平相关的步骤的生产时间增加属于中等变更,申请人应按研究验证工作要求开展相关的研究。

问题11:某药品申报了药品上市许可持有人变更并已获批,现准备对该品种的说明书和标签中上市许可持有人信息进行修订,是否需要备案?  

答:不需要。《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定,根据国家药品监督管理局批准文件所做的变更,如更改药品名称或商品名称等,属于药品说明书微小变更的情形。故持有人变更获得批准后,可根据内部变更程序相应修订说明书和标签中上市许可持有人信息,无需备案,在年度报告中进行报告。  

问题12:中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据,无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察,是否可以仅提供0月数据,不提供3个月的数据?

答:无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察,应提供稳定性考察方案,明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点,并承诺稳定性考察按照方案继续进行,直至确定的有效期,并在年报中报告。

问题13:变更制剂的原料药供应商时,若制剂有多种直接接触药品的包装材料和容器(内包材)供应商,是否对每种内包材供应商均进行研究?

答:同品种多包材产品,应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究,则应提供充分的分析与风险评估资料,证明所研究内包材具有代表性;若无法提供评估资料,则应在备案表中备案的内容明确内包材种类,表明本次变更原料药供应商仅涉及该种内包材。

问题14:注射剂辅料供应商的变更应如何处理?

答:根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》,注射剂变更辅料供应商未有明确规定。持有人应基于对注射剂品种的深刻理解,结合所用辅料的化学结构、纯度以及在制剂中的用途等因素,参考《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》及《化学药品注射剂基本技术要求(试行)》开展研究验证,综合评估研判确定变更级别。 

问题15:某化学原料药,删除或增加重结晶过程中使用的活性炭,是否归属中等变更?

答: 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》中涵盖的变更原料药生产工艺主要指化学合成原料药生产工艺或半合成原料药的化学合成及之后的生产工艺的变更。

若该原料药生产工艺变更属于该指导原则范畴,持有人首先应充分分析评估删除或增加工艺中使用的活性炭的必要性、可行性等。若该变更是因为原料药生产过程中发现存在工艺缺陷或稳定性问题而进行的,应归属重大变更。

若因其他原因,也需具体情况具体分析:若该变更发生在最后一步反应之前的反应步骤,经过充分分析评估与研究验证,不影响原料药关键质量属性,可按照中等变更进行备案;若发生在最后一步反应及之后步骤,一般认为归属重大变更。

若原料药生产工艺变更不属于该指导原则范畴,应参照相关指导原则研究确定变更分类。  

问题16:某化药制剂,采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备,是否不需要备案?

答:根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》,采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备,一般归属微小变更。

但生产设备的变更往往与药品生产工艺(包括工艺参数)、批量等的变更密切相关,故应评估设备变更是否触发了关联变更;若有,应按照相关规定提出补充申请、备案或报告。 

问题17:通过仿制药一致性评价品种,延长有效期是否需同时提供参比制剂稳定性数据?

答:延长有效期,重点关注的是自制品稳定性考察数据与0月相比有无显著变化、变化趋势、效期末样品是否符合标准规定等。若效期末数据与0月相比无显著差异,一般无需提供参比制剂数据。若自制品稳定性数据出现一定的不良趋势,此时如果提供了参比制剂稳定性数据,且自制品变化趋势与参比制剂基本一致,可作为自制品延长有效期的支持性信息之一。如拟延长的有效期超过参比制剂获批的有效期,建议申请人基于对药品性质的深刻理解,开展充分的评估与研究。  

问题18:变更有效期的稳定性考察三批样品不是连续生产的,是否认可?

答:《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》中“变更有效期和贮藏条件”章节中规定要求提供三批样品的长期稳定性考察数据,并没有“连续生产的三批样品”的表述。一般建议采用连续生产的三批,如采用不同时间生产的商业化生产规模样品的稳定性数据申请变更有效期,应关注所有进行稳定性考察批次产品的稳定性数据,需均符合要求且具有批间一致性,在此基础上也可以认可。 

问题19:某化药片剂(铝塑包装)拟去除复合膜袋,是否归属中等变更?  

答: 一般认为,采用上述次级包装形式是经过充分评估和研究验证的,证明采用该次级包装形式才能够有效保障药品有效期内质量符合规定;同时,《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》也规定去除对药品提供额外保护的次级包装(如高阻隔性外袋)为重大变更。建议慎重考虑该类变更。    

问题20:变更制剂原料药供应商申请事项,需提供新产地原料药的哪些证明性文件?

答 :需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件(如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等)、生产证明性文件(营业执照、药品生产许可证)、质量保证协议、购进凭证(如发票等)及出入厂检验报告等。




  • 版权所有:海南省药品和医疗器械审评服务中心
  • 地址:海南省海口市南海大道53号
  • 技术支持:海南信息岛技术服务中心