药问药答|药品上市后备案类变更篇（二）

药问药答|药品上市后备案类变更篇（二）

海南省药品和医疗器械审评服务中心始终秉持“科学、创新、公正、廉洁、服务”宗旨，坚持问需于企，畅通咨询服务，积极开展“我为群众办实事”活动，提升人民群众在安全用药方面的获得感、幸福感，持续推动我省医药产业高质量发展。

为进一步帮助我省上市许可持有人顺利开展药品上市后变更工作，中心基于现行政策法规和指导原则，结合目前对变更分类及变更研究的认知，就药品上市后变更发现的共性问题进行解答汇总，供上市许可持有人参考。

问题1:某口服液拟增加包装规格，是否可以判定为中等变更？

答：若该口服液为化学药品，根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，如果仅变更多剂量包装制剂的包装装量，如每瓶的毫升数，不涉及规格、说明书、适应症及用法用量或者适用人群的改变，可按照中等变更管理；若为中药，根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更药品包装中最小单位药品的数量可按照微小变更管理，变更颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂等最小包装药品装量可按照中等变更管理，如药品规格实际发生变更，应按照重大变更管理。

问题2:某注射剂拟变更生产组件（如垫片、硅胶管等）供应商，变更指导原则中未有明确说明，可否按微小变更处理？

答：申请人变更生产组件（如垫片、硅胶管等）的供应商，应评估此变更是否引起组件材质、尺寸、大小等变更，是否影响管道相容性，乃至影响产品的无菌保障水平。建议申请人根据研究验证结果充分评估此变更对制剂质量的影响，进而判定变更类别。若本次变更对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，可按照微小变更管理；若本次变更需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响，可按照中等变更管理；若本次变更属于需要通过系列研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有负面影响，则需按照重大变更管理。

问题3:变更化学制剂生产过程中包装密封性的检测方法，如色水法变更为真空衰减法，是否可以按照微小变更进行年报管理？

答：包装密封性检测方法的变更，属“生产过程控制”方法的变更，建议申请人评估不同质控方法之间的差异，以及其对制剂过程控制的影响，开展充分的研究验证工作。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更生产过程控制的检测方法，但不降低制剂的质量控制水平的属“中等变更”；放宽或删除已批准的质控方法属“重大变更”。

问题4:常年未生产品种恢复生产，无法核实批准时生产批量，现计划扩大生产批量，是否可以以再注册时提供的批量为基础？

答：变更生产批量，建议以产品确证性临床试验批次的批量、BE试验批次的批量或最近获批的重大变更产品批次的批量为基础，如上述批次均无法核实，可根据《药品已上市后变更管理办法（试行）》第二十三条，以新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》实施前最后一次正常再注册提供的批量为基础。

问题5:变更包装材料和容器过程中需要进行包材等同性/可替代性研究，具体指哪些内容？

答：包材等同性/可替代性研究可依据包材性质进行研究，例如包材材质和/或类型、组成成分、大小尺寸厚度及该包材质量标准中相关检测指标等。药包材等同性/可替代性研究主要包括但不限于以下几类：1.先验知识收集和风险评估；2.药包材保护性和功能性研究；3.化学等同性研究；4.安全性评估。在药包材等同性/可替代性研究过程中，可充分运用风险管理工具，选择适宜风险评估方法，开展相关研究工作。

问题6:某普通速释化学药品拟由素片变更为薄膜衣片。目前指导原则中未进行明确分类，应按哪个事项进行申报？

答：该变更不仅涉及辅料种类的增加，还可能涉及生产工艺、规格等的关联变更。需将申请表中的关联变更事项同时勾选，并参考最新技术要求开展研究后一并提交补充申请。

问题7:制剂冻干过程剂冻干机破空用气体由洁净空气变更为高纯氮气，是否属于中等变更？

答:《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》中指出，变更制剂生产过程中的变更类型判定为中等的前提条件为：变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变。对于无菌产品，变更生产工艺前提为产品无菌保证水平不得降低。

持有人应充分分析评估冻干机破空用气体由洁净空气变更为高纯氮气的必要性、可行性等。在保证变更前后产品质量和无菌保证水平不降低的前提下，建议按照中等变更要求完成相应研究验证工作，提交省局备案。若该变更是因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，应归属重大变更。

问题8：注射液拟增加内包材供应商，能否按照中等变更申报备案？如有多品种或多个规格增加同一内包材供应商，是否均需要进行研究？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更，可以按照备案进行申报。由于不同制剂品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的内包材，对药品的影响也不可能完全相同，故每个制剂品种均需进行充分的研究验证。对于同一制剂品种多个规格，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究（需同时提供选择的依据和理由）；若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。

问题9：化学药品制剂变更内包材（由瓶装变为铝塑包装），是否可在同一批量条件下，一部分采用瓶装包装，一部分采用铝塑包装进行研究申报？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模样品进行研究申报。

问题10:某化药片剂（铝塑包装）拟去除复合膜袋，是否归属中等变更？  

答: 一般认为采用上述次级包装形式是经过充分评估和研究验证的，证明采用该次级包装形式才能够有效保障药品有效期内质量符合规定；《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》也规定去除对药品提供额外保护的次级包装（如高阻隔性外袋）为重大变更。建议慎重考虑该类变更。