药问药答|药品上市后备案类变更篇（三）

药问药答|药品上市后备案类变更篇（三）

海南省药品和医疗器械审评服务中心始终秉持“科学、创新、公正、廉洁、服务”宗旨，坚持问需于企，畅通咨询服务，积极开展“我为群众办实事”活动，提升人民群众在安全用药方面的获得感、幸福感，持续推动我省医药产业高质量发展。

为进一步帮助我省上市许可持有人顺利开展药品上市后变更工作，中心基于现行政策法规和指导原则，结合目前对变更分类及变更研究的认知，就药品上市后变更发现的共性问题进行解答汇总，供上市许可持有人参考。

问题1：某药品申报了药品上市许可持有人变更并已获批，现准备对该品种的说明书和标签中上市许可持有人信息进行修订，是否需要备案？  

答：不需要。《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定，根据国家药品监督管理局批准文件所做的变更，如更改药品名称或商品名称等，属于药品说明书微小变更的情形。故持有人变更获得批准后，可根据内部变更程序相应修订说明书和标签中上市许可持有人信息，无需备案，在年度报告中进行报告。  

问题2:变更制剂的原料药供应商时，若制剂有多种直接接触药品的包装材料和容器（内包材）供应商，是否对每种内包材供应商均进行研究？

答：同品种多包材产品，应对每种包材进行研究。若仅对一种包材的产品进行研究，则应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究内包材具有代表性；若无法提供评估资料，则应在备案表中备案的内容明确内包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种内包材。

问题3:某化学原料药，删除或增加重结晶过程中使用的活性炭，是否归属中等变更？

答: 《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中涵盖的变更原料药生产工艺主要指化学合成原料药生产工艺或半合成原料药的化学合成及之后的生产工艺的变更。若该原料药生产工艺变更属于该指导原则范畴，持有人首先应充分分析评估删除或增加工艺中使用的活性炭的必要性、可行性等。若该变更是因为原料药生产过程中发现存在工艺缺陷或稳定性问题而进行的，应归属重大变更。若因其他原因，也需具体情况具体分析：若该变更发生在最后一步反应之前的反应步骤，经过充分分析评估与研究验证，不影响原料药关键质量属性，可按照中等变更进行备案；若发生在最后一步反应及之后步骤，一般认为归属重大变更。若原料药生产工艺变更不属于该指导原则范畴，应参照相关指导原则研究确定变更分类。  

问题4:某化药制剂，采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备，是否不需要备案？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备，一般归属微小变更。但生产设备的变更往往与药品生产工艺（包括工艺参数）、批量等的变更密切相关，故应评估设备变更是否触发了关联+变更；若有，应按照相关规定提出补充申请、备案或报告。  

问题5：通过仿制药一致性评价品种，延长有效期是否需同时提供参比制剂稳定性数据？

答：延长有效期，重点关注的是自制品稳定性考察数据与0月相比有无显著变化、变化趋势、效期末样品是否符合标准规定等。若效期末数据与0月相比无显著差异，一般无需提供参比制剂数据。若自制品稳定性数据出现一定的不良趋势，此时如果提供了参比制剂稳定性数据，且自制品变化趋势与参比制剂基本一致，可作为自制品延长有效期的支持性信息之一。如拟延长的有效期超过参比制剂获批的有效期，建议申请人基于对药品性质的深刻理解，开展充分的评估与研究。  

问题6：变更有效期的稳定性考察三批样品不是连续生产的，是否认可？ 

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中“变更有效期和贮藏条件”章节中规定要求提供三批样品的长期稳定性考察数据，并没有“连续生产的三批样品”的表述。一般建议采用连续生产的三批，如采用不同时间生产的商业化生产规模样品的稳定性数据申请变更有效期，应关注所有进行稳定性考察批次产品的稳定性数据，需均符合要求且具有批间一致性，在此基础上也可以认可。

问题7:变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新产地原料药的哪些证明性文件？

答 ：需提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）、质量保证协议、购进凭证（如发票等）及出入厂检验报告等。