第一篇 申报流程

问题1：药品备案类变更受理形式审查及技术审查流程是什么？

答：1.申请人提交申请

申请人按照《国家药监局关于药品注册网上申报的公告》（2020年第145号）的有关要求，通过国家药品监督管理局网上办事大厅（网址：https://zwfw.nmpa.gov.cn/web/index），线上提交备案资料。

2.受理形式审查

省局依据药品监管相关法律法规和技术指导原则，对申请人提交的备案资料进行形式审查，具体程序如下：

（1）符合要求的，予以签收；

（2）不符合要求的，不予签收，并说明理由。

3.公示

省局自签收之日起5个工作日内，对备案情况进行公示。若备案不符合要求，则不予公示，并向申请人说明理由。申请人可通过国家药监局网站查询相关备案信息。

4.技术审查

省药械审评服务中心按照相应法规、指导原则及技术要点对申报资料进行审查，具体流程如下：

（1）如申报资料需要发补，省局将从国家局药品业务应用系统将补正意见及办件退回给申请人，申请人应在10个工作日内一次性提交补正资料，补正期限不计入审查时限。补正后省药械审评服务中心进行综合审查，并作出支持变更、不支持变更或企业撤回的审查意见。

（2）如申报资料无需补正，省药械审评服务中心将直接进行综合审查。

省药械审评服务中心自备案公示之日起22个工作日内完成对备案资料的审查。审查过程中因启动现场检查、专家咨询会等工作所耗费的时间不计入审查时限内。

问题2：省局备案类变更，在国家局网站查询到已被公示是否可以立即实施？

答：根据国家局和省局药品上市后变更管理的有关规定，对于备案申请，省局自签收之日起5日内对备案信息进行核对并予以公示，并规定自备案完成之日起30日内完成对备案资料的审查，必要时可实施检查与检验（现场检查、抽样检验的时间不计入上述时限），因此存在已被公示的备案因未通过审查而被取消的情况。药品上市许可持有人应当充分发挥主体责任，对已公示的变更进行风险评估，决定实施的时间点并承担相应的责任。

问题3：申报某变更事项的同时存在其他关联变更，应如何处理？

答：持有人/登记企业需要根据变更的类别和变更的具体情形、原料药及/或制剂的性质、变更对药品影响程度等综合考虑，设计并开展相关研究工作。持有人/登记企业需在变更研究的基础上，对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。

对于关联变更，研究工作可按照指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行，也可综合考虑各项变更研究工作的要求而一并进行。在充分评估验证的基础上明确变更分类，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。

若关联变更归属于指导原则中各项变更的中等变更，可分别单独向省局申请备案，也可关联申报，并在备案申请表中的申请事项分类（第5项）将关联变更的事项同时勾选，一并提供相关研究资料。

问题4：备案申请表填报需要注意哪些问题？

答：备案申请表是重要的申报材料之一。根据工作实践汇总常见问题如下：

（1）备案公示信息是直接从申请表中抓取，无法修改，请重点关注药品名称、规格、批准文号、上市许可持有人及地址、生产企业及地址、备案内容等项。

（2）第5项申请事项分类：根据已发布的已上市药品变更指导原则分类申报，关联变更的事项需同时选中。

（3）第20项备案的内容：此项为国家局网站直接公示的内容，填写时请仔细核对，内容应表述全面并清晰准确，以变更药品有效期或药品包装材料为例：1）本品有效期由xx月延长至xx月，按照《说明书和标签管理规定》（局令第24号）要求调整说明书、标签备案内容；2)本品在双铝泡罩基础上增加铝塑泡罩包装，说明书和包装标签按规定修订。

（4）第28项注册申请人与第29项生产企业均需要填写，签字盖章处不可空缺。如涉及多个生产企业，需逐个填写。

（5）上传盖章后的申请表扫描件，数据核对码应与网上填报保持一致。

问题5：申请表中备案的内容及理由应如何填写？

答：备案申请表第20项为备案的内容。填写备案内容应简要说明本次申请所变更的各项具体内容，应与申请表第5项申请事项分类（按照已上市药品变更事项及申报资料要求填写变更具体事项）保持一致，并涵盖申报资料中所申请的变更内容，关联变更的事项需同时选中。

备案申请表第21项为备案的理由。备案理由应符合变更的必要性、科学性、合理性要求，以有助于药品生产、质量提升、利于患者使用等为目的，不得有违相关法规和常识，不能仅简单的写“根据《已上市化学药品变更研究技术指导原则》（试行），对XXXXX项内容进行变更”。

第二篇 上市后变更


（一）变更原料药生产工艺

问题6：申报化学原料药生产工艺备案类变更存在的典型问题。

答：（1）申请变更最后一步反应步骤的柱层析过程中洗脱溶剂种类以及多个步骤的反应温度、物料配比等参数，但提供的研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。

（2）某溶媒结晶法制备的无菌原料药，批量变更同时涉及结晶溶剂水的用量、结晶温度、干燥时间范围等参数调整，但提供的研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。

（3）申请在成品烘干结束后增加锥磨整粒过程，但未结合设备原理等分析评估该变更是否会导致成品关键理化性质（如粒度等）发生变化，现有研究资料不能充分证明上述变更属于中等变更。

（4）某原料药变更生产工艺的同时变更了生产车间，但申请表【备案内容】中未体现生产场地的变更。备案内容不完整，未涵盖该次变更的全部内容。

（5）某原料药在进行原料药生产工艺备案变更的同时申请对增加起始原料供应商进行备案，但后者应归为微小变更，且未按照相关指导原则的规定提供相关研究资料。

（6）未提供变更前后的生产工艺对比，且未详细说明变更情况及变更原因，现有资料无法明确实际发生变更的内容。

（7）申请放宽部分生产过程控制的范围，申请人归为中等变更，但未提供科学合理的依据。

（8）某原料药主要生产设备发生变更，且部分设备的设计原理或材质发生变更，但未按照相关指导原则的规定提供工艺验证资料。

（9）某原料药涉及生产工艺（含工艺参数）和生产设备变更，但未按照相关指导原则的规定提供工艺验证资料。

（10）某原料药变更了可能对产品粒度产生影响的生产工艺，但未提供变更前后样品的粒度对比研究资料，且未说明合理原因。

（11）某原料药变更了可能对产品晶型产生影响的生产工艺，但未提供变更前后样品的晶型对比研究资料，且未说明合理原因。

（12）申报资料前后存在矛盾。如部分工序的工艺描述与工艺流程图或生产工艺信息表不一致。

问题7：原料药生产企业A的某原料药发生多项重大变更，已取得补充申请批件使用该原料药生产片剂的B企业应如何开展研究验证工作?

答：B企业首先需要对比原料药获批后的注册标准和企业内部制定的内控标准，判断是否需要进行相应变更，同时验证该原料药变更后是否符合内控标准的要求，尤其要关注晶型、粒度、杂质谱等是否发生变化，是否需要变更检验方法。其次要对比变更前后原料药生产的制剂，其处方、生产工艺及关键工艺参数是否仍在规定范围内，片剂的中间体、成品的质量是否符合制剂注册标准，尤其要关注溶出曲线、关键理化性质等，原料药的变更是否会影响制剂的贮藏条件及有效期等各方面内容。

建议B企业先确定好该原料药的内控标准，然后进行充分的对比研究，如果验证结果证明原料药发生的变更对制剂未产生任何影响，可以仅在年度报告中报告；一旦产生关联变更(包括但不限于原料药的内控标准，制剂处方、生产工艺、关键工艺参数、制剂注册标准、分析方法、贮藏条件、有效期等)，都需要按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》对变更进行充分评估，确定变更管理类别(重大变更、中等变更、微小变更)后，通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。

问题8：原料药工艺发生变更，已在国家原辅包平台进行登记并获得批准，相关联的制剂是否需要进行备案?

答：制剂生产企业应按照《药品上市后变更管理办法(试行)》第十九条和国家药监局《关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》(2019年第56号)第六条相关规定执行。制剂生产企业应对新工艺下的原料药在制剂的生产工艺、质量控制等方面的影响进行评估或研究，根据影响程度，属于中等变更事项的，应按《药品上市后变更管理办法(试行)》相关程序进行备案。

问题9：已通过关联审评审批的原料药如发生变更（变更生产工艺、质量标准、企业名称等），相关制剂持有人是否需要提出上市后变更申请？

答：已通过审评审批的原料药发生变更的，在其变更经批准、备案后实施或报告的，原料药登记人在实施前应及时将变更有关情况通知相关制剂持有人。制剂持有人应及时就其变更对影响药品制剂质量的风险情况进行评估或研究，根据影响程度提出补充申请、备案或报告。当原料药的变更导致相应制剂变更前后的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，建议制剂持有人按照重大变更进行管理并申报补充申请。

问题10：某化学原料药，删除或增加重结晶过程中使用的活性炭，是否归属中等变更?

答：（1）《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》中涵盖的变更原料药生产工艺主要指化学合成原料药生产工艺或半合成原料药的化学合成及之后的生产工艺的变更。若该原料药生产工艺变更属于该指导原则范畴，持有人首先应充分分析评估删除或增加工艺中使用的活性炭的必要性、可行性等。若该变更是因为原料药生产过程中发现存在工艺缺陷或稳定性问题而进行的，应归属重大变更。

（2）若因其他原因，也需具体情况具体分析:若该变更发生在最后一步反应之前的反应步骤，经过充分分析评估与研究验证，不影响原料药关键质量属性，可按照中等变更进行备案;若发生在最后一步反应及之后步骤，一般认为归属重大变更。

（3）若原料药生产工艺变更不属于该指导原则范畴，应参照相关指导原则研究确定变更分类。

（二）变更制剂处方中的辅料

问题11：申报化学药品制剂处方中的辅料备案类变更存在的典型问题。

答：（1）未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》提供变更前后产品杂质谱的对比研究资料。

（2）某药品质量标准中收载了**杂质（非工艺杂质）、其他有关物质等，但申请人在稳定性考察中未对**杂质、其他有关物质进行考察。

（3）未提供稳定性考察相关图谱。

（4）申请变更某注射剂中辅料的技术等级和供应商，但未对变更前后辅料的微生物限度进行检查和对比。

问题12：将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90，属变更辅料技术等级还是变更辅料种类？

答：聚维酮K30与聚维酮K90的分子量和黏度均相差较大，将普通口服固体制剂中的聚维酮K30变更为聚维酮K90应属变更辅料种类。

问题13：变更已上市化学药品普通口服固体制剂中可能影响吸收的辅料的用量，应关注的事项？

答：普通口服固体制剂中可能加入甘露醇或山梨醇作为填充剂，加入表面活性剂（如十二烷基硫酸钠）作为增溶剂，因上述辅料可能影响药物的吸收，ICH M9对其用量进行了单独的管理。建议在变更已上市化学药品普通口服固体制剂中的甘露醇、山梨醇、表面活性剂的用量时，参考ICH M9，严格要求。

问题14：将已上市化学药品普通口服制剂中的蔗糖变更为香精，是否可以按照变更矫味剂的种类，归属于中等变更？

答：矫味剂在制剂中的用量较小（一般不超过2%），其变更引发的风险也较小，故《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》将矫味剂的变更归属于微小变更或中等变更。普通口服制剂中蔗糖的用量一般比较大，蔗糖除可能有矫味剂的作用外还可能有填充剂、粘合剂等作用，因此不应将蔗糖按照矫味剂管理，将普通口服制剂中的蔗糖变更为香精属于变更辅料的种类，为重大变更。

问题15：某化药注射剂变更辅料的供应商，属于哪种变更？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对于注射剂变更辅料的供应商未明确规定，仅列举了普通口服固体制剂、口服缓释/控释制剂和肠溶制剂、非无菌半固体制剂，并规定其他剂型可参考列举的三种剂型进行管理。持有人应基于对药品的深刻理解，结合辅料的化学结构、纯度以及在制剂中的用途等因素，参考指导原则列举的三种剂型进行综合评估研判，确定变更级别。

问题16：中药普通口服固体制剂在制剂过程中，崩解剂或填充剂的用量的调节，在不影响制剂成型和崩解（溶散）时限情况下，企业是否可按微小变更执行？

答：根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，（1）变更若涉及提取的单一成份或提取物制成的制剂以及含大毒（剧毒）药味或现代研究发现有严重毒性药味的普通口服制剂中崩解剂或填充剂用量改变，应按重大变更进行研究申报；（2）变更普通口服中药复方或单方制剂中填充剂用量，属于微小变更，变更崩解剂用量，应按中等变更进行研究申报。

问题17：某中/长链脂肪乳注射液变更辅料油酸钠，在F型油酸钠基础上增加B型油酸钠。经对比变更前后油酸钠质量标准，钠含量变更前为7.0%～8.2%，变更后为7.0%～8.5% （药典标准为7.0%～8.5%），油酸含量变更前为≥84%，变更后为≥50%（药典标准为≥50%）。企业是否能按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》 “变更辅料的技术等级”情形提出中等变更备案申请？

答：油酸钠在处方中作为助乳化剂，属于关键辅料，其任何变更对脂肪乳剂质量都可能产生显著影响。在F型油酸钠基础上增加B型油酸钠，属于辅料种类的变更，建议按重大变更提交补充申请。

问题18：化学药品胶囊剂老品种，早期药学研究不充分，未进行处方相容性研究。现初步判断处方中某辅料对药品质量有影响，需变更处方，应如何开展变更研究验证工作？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更处方中辅料种类一般属于重大变更，着色剂、矫味剂的变更除外。在开展变更研究前，申请人首先应关注本品是否有参比制剂（若涉及无参比制剂品种的处方重大变更，一般不建议），国内已获批同品种情况，以及是否拟申报一致性评价。建议可结合品种特性，对变更前后的关键质量属性进行全面的对比研究，如溶出曲线、杂质谱等，仅进行质量标准项目的对比研究通常不足以支持处方的变更。另外，需关注稳定性考察样品应为商业化生产线生产样品，考察指标应全面，考察条件应符合ICH Q1的要求。

问题19：已上市化学药品包肠溶衣机理的肠溶制剂在进行辅料用量变更时，是否考虑比表面积？

答：包肠溶衣机理的肠溶制剂的比表面积对肠溶制剂的溶出行为影响较大，在变更其辅料的用量时，应考虑肠溶制剂的比表面积。

问题20：变更已上市化学药品口服缓释/控释制剂、肠溶制剂辅料的用量，对所有辅料变更总和应如何要求？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》对普通口服固体制剂所有辅料变更总和提出了要求，但未对口服缓释/控释制剂、肠溶制剂提出相关要求，考虑到变更辅料用量的风险较大，建议口服缓释/控释制剂、肠溶制剂所有辅料（含非释药控制性辅料和释药控制性辅料，以下同）变更占原批准处方总重量的和不超过5%，属微小变更；所有辅料变更占原批准处方总重量的和不超过10%，属中等变更；超过中等变更，属重大变更。

问题21：药用辅料、药包材发生变更涉及登记平台公示内容，登记人如何在登记平台更新变更信息？

答：通过申请人之窗在登记号下点击“更新”并提交光盘资料，光盘资料审核通过后，更新登记平台相关内容。

问题22：某化学药品注射剂，删除或增加工艺中使用的活性炭，是否属于中等变更？

答：活性炭在注射剂中主要起吸附热原、脱色、助滤等作用，不论删除或增加对药品质量影响可能较大，一般归属制剂生产工艺的重大变更。

问题23：中药片剂加入崩解剂属于工艺变更中哪类等级？

答：根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》中第“五、变更制剂处方中的辅料（二）中等变更1.变更情况（1）普通口服中药复方或单方制剂中除填充剂、稀释剂、润湿剂、润滑剂、助流剂外，其他辅料种类或用量的变更（不包括增加或减少可能影响药物溶解、释放的辅料种类）；……”规定，中药片剂加入崩解剂属于“不包括增加或减少可能影响药物溶解、释放的辅料种类”的情形，不属于微小及中等变更事项。

（三）变更制剂生产工艺

问题24：申报化学药品制剂生产工艺备案类变更存在的典型问题。

答：（1）某药品变更压片设备，设备设计和工作原理与变更前一致，且未涉及其他关联变更，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定应归属为微小变更。申请人按照备案申报，但未提供充分的理由依据。

（2）某药品变更混合设备同时引起部分工艺参数调整，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定应归属为中等变更，但申请表【备案内容】未体现工艺参数变更的内容。

（3）未提供生产工艺信息表，或提供的生产工艺信息表内容不全，无法判断处方、工艺等的变更内容和变更程度。

（4）提供的变更后生产工艺参数与该药品生产工艺信息表相关信息不一致，但申请人未对该部分生产工艺参数是否发生变更进行确认。

（5）某药品申请变更生产设备，申报资料显示同时发生了生产工艺参数变更，但申请人未对其变更情况进行确认，未结合关联变更提供相应的工艺验证资料。

（6）某无菌分装产品，对原粉桶的处理由“原粉桶喷杀孢子剂并熏蒸”变更为“用蘸注射用水的无尘抹布清洁至无肉眼可见异物并熏蒸”，减少了对原粉桶进行“喷杀孢子剂”处理步骤，但未提供该变更相应的研究验证及风险评估资料。

（7）某无菌产品，中间体内控标准较变更前有所放宽，但申请人未对该变更进行变更类别确认。

（8）提供的工艺验证资料显示，实际成品率与工艺验证方案中规定的成品率差别较大且超出其规定范围，未提供偏差分析，未对验证结果是否符合验证方案的要求等进行说明和评价。

（9）某除菌过滤工艺的无菌产品，涉及到除菌过滤器的供应商变更，但未提供除菌过滤系统验证资料。

（10）某产品为无菌生产工艺的无菌产品，涉及到分装前暂存罐的变更，但未提供培养基模拟灌装验证资料。

（11）未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定提供变更后产品批生产记录或提供的批生产记录内容不全。

（12）在进行变更前后样品质量对比时，采用其他公司的产品而未按规定使用变更前样品进行对比，且未提供充分的理由和依据。

（13）未提供变更前后样品的杂质谱对比研究资料。

（14）某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，且发生了生产工艺变更，但未提供变更前后样品溶出曲线对比研究资料。

（15）某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，申请人进行了变更后样品与参比制剂溶出曲线的对比，但仅在0.1N盐酸溶液中溶出曲线相似，在其他三种介质中溶出曲线差异较大。申请人未对研究结果进行说明，也未提供对比研究结论。

（16）稳定性考察指标不全面。如未考察颗粒剂的溶化性；未考察聚合物等。

（17）某药品内包材为半透性包装材料，但申请人未按照《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中规定的稳定性试验条件进行稳定性考察。

（18）在对变更前后样品进行稳定性对比研究时，变更前样品仅提供了总杂数据，未提供单杂的对比研究。

（19）某药品变更生产工艺，按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，申报时应提供不少于3个月的稳定性试验资料，但申请人仅提供了1个月加速稳定性试验资料。

（20）变更前后长期稳定性试验条件不一致。如变更前为“30℃±2℃，RH65%±5%”，变更后为“25℃±2℃，RH60%±5%”，未说明原因。

（21）稳定性对比用样品的信息不明确。如未提供研究用样品的批号、生产日期、批量等信息。

问题25：某化学药品制剂，采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备，是否不需要备案？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，采用相同设计和工作原理的生产设备替代另一种设备，一般归属微小变更。但生产设备的变更往往与药品生产工艺（包括工艺参数）、批量等的变更密切相关，故应评估设备变更是否触发了关联变更；若有，应按照相关规定提出补充申请、备案或报告。

问题26：特殊注射剂（如，脂质体、纳米粒、胶束、静脉乳、微球等）上市后处方工艺（含结构和功能性成分的来源、型号）、生产批量、生产场地等发生变更，药学质量对比研究应关注哪些内容？

答：与普通制剂相比，特殊注射剂处方工艺复杂，对药学变更更为敏感。应基于特殊注射剂的制剂特性和产品特征，充分评估所发生变更对其药学质量，及安全性、有效性的影响，确定变更前后质量对比研究的内容及深入程度。药学质量对比研究除质量标准中规定的各项目外，还应涵盖微粒特性相关关键质量属性，以及物理化学稳定性的对比研究。微粒特性相关关键质量属性包括但不限于：粒径及粒径分布、形态和结构、表面电位、热力学性质、载药量、包封率、药物存在形式和状态、体外释放和泄漏等。建议采用关键批次（如，关键临床批次等）用于变更前后的数据对比。对于不能确定变更影响程度或药学质量属性明显受变更影响的情况，还需开展非临床安全性研究、人体生物等效性研究或（和）临床研究等。

问题27：药品上市后生产场地变更中，某化药制剂的中间体内控标准发生变更，应如何确定变更管理类别？

答：增加新的生产过程控制方法、制订更严格的质控标准（包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制），以更好地控制药品生产和保证药品质量，属于微小变更。如果上述变更是因为制剂生产过程中出现工艺缺陷或稳定性问题而进行的，应按照重大变更进行申报。

变更质控标准（包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制）的分析方法，但不降低制剂的质量控制水平，属于中等变更。

放宽或删除已批准的质控标准 （包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制），属于重大变更。

问题28：某中药口服固体制剂，拟变更浸膏干燥方法，应按哪类变更进行研究和申报？

答：根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更浸膏干燥方法，经研究验证对活性成份或指标成份含量等不产生明显影响的，属中等变更，可以在省局备案。但是，指导原则同时明确“变更分类是基于所列情形的一般考虑，对于具体的变更，应结合药品特点，根据研究结果确定变更类别”。如：含大毒/剧毒药味或现代研究发现有严重毒性药味的制剂，生产工艺变更内容涉及上述毒性药味的，应按照重大变更进行研究。

问题29：变更化学制剂生产过程中包装密封性的检测方法，如色水法变更为真空衰减法，是否可以按照微小变更进行年报管理？

答：包装密封性检测方法的变更，属“生产过程控制”方法的变更，建议申请人评估不同质控方法之间的差异，以及其对制剂过程控制的影响，开展充分的研究验证工作。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更生产过程控制的检测方法，但不降低制剂的质量控制水平的属“中等变更”；放宽或删除已批准的质控方法属“重大变更”。

(四）变更制剂所用原料药供应商

问题30：申报化学药品制剂所用原料药供应商备案类变更存在的典型问题。

答：（1）未提供新增原料药供应商的相关证明性材料。如药品生产许可证、（再）注册批件或登记信息、质量标准、出入厂检验报告等。

（2）原供应商原料药执行中国药典标准，新增供应商原料药执行注册标准（如YBH**），两种标准收载的项目、检测方法和限度等差异较大。申请人仅根据中国药典标准对变更前后的原料药进行了质量对比，未对不同标准的差异是否会对新旧供应商原料药的质量对比结果产生的影响进行评估分析。

（3）原供应商原料药执行中国药典标准，新增供应商原料药执行注册标准（如YBH**），注册标准（如项目、限度等）明显高于药典标准，但申请人仅按照中国药典标准对新增供应商原料药进行入厂检验，检验项目不能涵盖其执行标准的全部内容。

（4）某原料药质量标准中无有关物质检查项，申请人未按照相关技术要求建立有关物质检测方法并对新旧供应商原料药的杂质谱进行对比研究。

（5）申请人未对新旧供应商原料药的关键理化性质（如晶型、粒度等）进行对比研究，且未提供相应的理由及依据。

（6）某原料药质量标准中收载杂质*，但申请人提供的该原料药内控标准中未对其进行控制，也未进行检测和对比研究，且未说明原因。

（7）新增供应商原料药生产的制剂出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关技术指导原则的要求。

（8）某原料药质量标准中规定含量限度为“不得少于98.5%”，但新增供应商两批原料药入厂检验结果分别为101.9%和102.0%，不符合《中国药典》2025年版二部凡例的规定。

（9）新增供应商原料药内控标准中规定水分的限度为≤1.0%，但该原料药水分的检测结果为2.27%，不符合其内控标准的要求。

（10）拟新增供应商的原料药在CDE原辅包登记平台登记状态为“I”。

（11）某制剂质量标准中无有关物质检查项，申请人未建立有关物质检查方法，也未对变更原料药供应商前后制剂的有关物质进行对比研究。

（12）某药品有关物质检查方法为申请人新建立的方法，但未按照相关要求提供方法学验证资料。

（13）某药品为过评品种，质量和稳定性研究中原供应商原料药生产的制剂选用过评之前的批次，但申报一致性评价时其处方、工艺和内包材均有所变更，不能确定新旧供应商原料药生产的制剂除原料药供应商不同之外是否还存在其他关联变更。

（14）某药品为过评品种，申请人对新旧供应商原料药生产的制剂进行了溶出曲线对比研究，但未计算f2因子（或计算不正确），无法判断新旧供应商原料药生产制剂的溶出曲线是否一致。

（15）某药品为过评品种，申请人对新增供应商原料药生产的样品与参比制剂或BE批样品的溶出曲线进行了对比，结果与参比制剂或BE批样品的溶出曲线不一致。

（16）某药品有2种内包材共计4个规格，申请人仅提供新增供应商原料药生产的1种内包材同规格的3批制剂的研究资料，未明确该次变更所涉及的内包材及规格情况，也未提供其他规格和内包材产品的研究资料或选择性研究的依据。

（17）未提供新旧供应商原料药生产制剂的稳定性对比研究资料。

（18）稳定性试验考察项目不全面。如未对有关物质进行考察，或仅在一个时间点考察；未对不溶性微粒和无菌进行考察等。

（19）某药品申报时仅提供了新增供应商原料药生产制剂的1个月加速稳定性试验资料，未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定提供至少3～6个月的加速和长期稳定性试验资料。

（20）某药品申报时仅提供了1批采用新增供应商原料药生产制剂的稳定性试验资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中应为3批的要求，且未与变更前产品的稳定性情况进行对比。

（21）图谱提供不完整。如未提供原料药质量对比有关物质色谱图；未提供质量和稳定性对比中原供应商原料药生产制剂的有关物质色谱图；未提供制剂稳定性试验中含量的HPLC图谱等。

问题31：化学药品变更制剂原料药供应商申请事项，需提供新增原料供应商的哪些证明性文件？

答：应提供新产地原料药效期内的批准证明性文件（如注册批件、再注册批准通知书、与制剂共同审评审批结果截图、化学原料药上市申请批准通知书及核准后的生产工艺和质量标准等）、生产证明性文件（营业执照、药品生产许可证）、质量保证协议、购进凭证（如发票等）及出入厂检验报告等。

问题32：已上市化学药品变更制剂原料药供应商，制剂有关物质和含量等关键质量属性的检测方法是否需进行方法学验证或确认？

答：由于不同企业生产的原料药的合成路线和工艺条件通常存在差异，即使采用相同的合成工艺，其所用起始原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。

持有人应充分评估批准的检测方法是否适用于变更后产品，若适用，检测方法无变更，可不进行方法学确认或验证；若不适用，则建议参考相关指导原则变更检测方法，必要时建立全新的检测方法，进行研究验证，开展对比研究。同时还应针对关联的检测方法的变更，评估变更管理类别（微小、中等或重大变更），按要求进行年报、备案或补充申请。

问题33：变更制剂原料药供应商涉及多个规格，是否要对每个规格都进行研究？

答：参照ICHQ12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

问题34：长期未生产品种申请恢复生产时是否可以同步申请变更原料药供应商？

答：企业应按相关指导原则开展研究，符合要求即可申请变更原料供应商备案。

问题35：变更制剂所用原料药的供应商，应如何评估变更管理类别？应开展哪些研究验证工作？

答：按照相关法规和技术指导原则，原料药供应商的变更包括微小变更、中等变更和重大变更。

（1）如果是减少已批准原料药的供应商或变更原料药供应商名称（主体不变），按微小变更管理，不需研究验证。

（2）如果变更后的原料药为已获得批准的原料药，且变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）保持一致、或者变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）不一致，但变更前后制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）保持一致时，均可按照中等变更管理。

（3）如变更后的原料药尚未获得批准，或当原料药供应商的变更导致相关制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，需要按照重大变更管理。

上述原料药的供应商中等及重大变更需要开展的研究验证工作，在国家药审中心2024年发布的《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>原料药变更的问答》中均分情形进行了明确规定。需要提醒关注变更制剂所用原料药的供应商，不同供应商原料药的注册标准可能有所不同，相关制剂的原料药内控标准及制剂的注册标准如需进行相应的变更，还应参考《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）>原料药变更的问答》三（三）原料药注册标准变更的研究要求开展研究验证工作，并申请关联变更，变更后制剂的质量控制水平不得降低。

问题36：变更制剂所用原料药的供应商，内控质量标准是否需要进行相应的修订?

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。持有人内控质量标准应不低于原料药供应商的现行质量标准。若经持有人评估，现行标准适用于变更后的原料药，则无需修订内控标准。若因新增原料药供应商导致原料药或制剂的内控质量标准发生变化，需参考相关指导原则，进行方法学确认或验证。

问题37：化学药品制剂增加原料药供应商是否需要省药检所报告?

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，对采用变更后原料药连续生产的三批制剂进行检验，应符合质量标准的规定，未明确要求省药检所报告。

问题38：变更制剂原料药供应商申请事项(原料药登记为A状态)，新的原料药供应商的标准不同于现行原料内控标准，按照什么变更类别进行申报？

答：新的原料药供应商的标准变更可能对制剂产生影响，药品上市许可持有人根据原料药标准变更对制剂的影响大小确定变更类别。考虑到关联变更研究工作的基本原则，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。

问题39：某化药口服固体制剂品种质量标准过低，申请变更原料药供应商，在制剂质量对比中是否必须做变更前后溶出曲线的对比?

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，变更制剂所用原料药的供应商属于中等变更事项，并要求变更前后制剂溶出曲线应符合相关指导原则的要求，如品种质量标准过低，未包含溶出度检查，建议重新建立溶出度检查方法，并进行方法学验证，对变更前后的制剂开展溶出曲线的对比研究，以确保变更前后制剂质量保持一致。

问题40：某品种有多种直接接触药品的包装材料和容器，拟变更制剂原料药供应商时，是否需要对每种包材开展研究？

答：需要。若仅对一种包材进行研究，应提供充分的分析与风险评估资料，证明所研究包材具有代表性；若无法提供评估资料，应在备案表“备案内容”项（第20项）明确包材种类，表明本次变更原料药供应商仅涉及该种包材。

问题41：关于减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变）的问题。

答：减少原料药供应商或变更原料药供应商名称（主体不变），属微小变更类别，由持有人按内部变更控制体系进行管理，在持有人年报中报告。变更原料药经销商，原料药实际生产商未发生改变的，也属微小变更。

问题42：已上市化学药品变更制剂所用原料药供应商，应选取几批原料药开展研究？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中对变更原料药供应商需要选取几批原料药开展研究未有明确要求。

《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求（试行）》在化学药品注册申请时稳定性要求中规定，加速试验和长期试验应在符合GMP条件下进行,试验样品应为能够代表商业化生产规模的注册批次，建议生产不同批次的制剂采用不少于2批次的原料药。

药品上市生产许可持有人应结合原料药品种特性、生产工艺、关键质量属性、与制剂相关的关键理化性质、稳定性等方面评估风险，综合确定研究所需原料药的批次，以确保变更原料药供应商不对药品的安全性、有效性和质量可控性产生影响。

（五）变更生产批量

问题43：申报化学药品生产批量备案类变更存在的典型问题。

答：（1）某药品为过评的采用无菌生产工艺生产的无菌制剂，但未提供该产品的生产工艺信息表，无法判断变更批量前后与无菌保障水平相关步骤的生产时间（包括配液、药液存放、过滤、灌装等）的变化情况，无法评价相关的验证情况以及变更的类别。

（2）某药品于2020年5月获得药品注册批件，申报材料中提供的质量标准和生产工艺信息表不全，无法判断批量变更前后处方、工艺的一致性。

（3）未说明生产批量变更的具体情况和变更的原因，未对变更前后的生产工艺、生产设备、批量、原辅料（种类、供应商、执行标准）、中间体控制、工艺参数等进行对比研究或说明。

（4）某药品申请变更批量的同时变更了制粒步骤工艺参数（低速搅拌及低速制粒时间、高速搅拌及高速制粒时间）、包衣步骤工艺参数（转速、喷量等控制范围变宽）。申请人均自评估为微小变更，但未提供充足的理由和依据。

（5）某药品生产工艺对比资料显示变更前的部分工艺参数与生产工艺信息表不一致，但申请人未对该部分生产工艺参数的变更情况进行说明，审评无法确定本次变更的基础和具体内容。

（6）某药品为过评品种，其补充申请批准通知书附件（工艺信息表）中明确说明该产品同时在二车间和二十一车间生产，本次变更批量同时变更部分工艺参数，但备案表中未明确本次备案所涉及的具体车间或生产线。

（7）某药品原批准批量为10万片，申请变更批量为150万片。本次申报前申请人已经按照微小变更自行将批量由10万片变更为50万片，并将批量为50万片的产品作为变更前样品进行对比研究，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》中应在原批准批量基础上进行批量变更前后研究和申报的要求。

（8）某软胶囊品种的生产工艺信息表显示胶液采用两个供应商的明胶按一定比例复配使用，但提供的批生产记录显示胶液实际只采用其中一个供应商的明胶，且未提供变更胶液投料比后成品质量对比研究等相关资料，无法判断变更前后处方、工艺等的一致性。

（9）某无菌分装产品，批量由10万瓶变更为20万瓶。按照申报资料中提供的设备最大分装速度，以及规定的从分装开始至分装结束的时间不超过4小时计算，其最大分装量为18万瓶。变更后的批量与分装速度和时间不匹配。

（10）某药品申请批量由10万瓶变更为20～100万瓶。拟定批量以范围表示，且与工艺验证情况不符。

（11）某无菌分装产品，变更批量后产品生产中轧盖工序的时长超过了培养基模拟灌装验证的时长。

（12）某无菌分装产品，未提供本品的无菌工艺验证资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》要求。

（13）未提供批量变更前后样品的质量对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。

（14）未提供批量变更前后样品的稳定性对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。

（15）未提供批量变更前后样品的杂质谱对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。

（16）某药品为口服固体制剂，未提供变更前后样品的溶出曲线对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的要求。

（17）未提供申报品种的质量标准，无法判断其质量和稳定性研究中考察项目是否全面。

（18）申报材料中未明确质量研究、样品检验和稳定性研究用样品的批量信息。

（19）申报资料关键信息前后不一致，如处方、产品批号等。

（20）稳定性试验考察项目不全面。如拟变更产品为塑瓶包装的滴眼液，但稳定性试验中未考察失水率。

（21）未按照稳定性试验方案开展稳定性试验。如稳定性试验方案规定在长期第12、24、36个月进行全项考察，但提供的长期第12个月的稳定性试验结果统计中，未包含无菌、热原等项目。

（22）图谱提供不完整。如未提供稳定性试验中有关物质的色谱图。

问题44：无菌制剂（或中间产品）批量变更如何界定中等变更类别？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》相关要求，采用终端灭菌工艺的制剂，微生物负荷水平不变的前提下，溶液储存时间的增加超过原批准时限的50%；采用无菌生产工艺的无菌制剂（或中间产品）的批量变更，同时与无菌保障水平相关的步骤的生产时间（包括配液、药液存放、过滤、灌装等）增加的，属于中等变更。

问题45：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定“特殊剂型制剂（如复杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂）的生产批量变更属于重大变更”，如何理解复杂工艺的缓控释制剂及肠溶制剂定义？

答：目前没有法规及指导原则对于复杂工艺缓控释制剂及肠溶制剂的明确定义和范围，根据CDE审评员发表的文献及云课堂讲解，认为一般将凝胶骨架口服缓控释制剂或仅是包肠溶胶囊壳的肠溶胶囊，批量变更对产品质量的影响较小，可视为简单工艺的调释制剂，参考普通口服固体制剂进行分类，其他均为复杂工艺，如包肠溶衣、热熔挤出、激光打孔工艺等，变更均应为重大变更。举例，如某制剂采用微丸包肠溶衣后压片的工艺应为工艺复杂的缓控释制剂或肠溶制剂，批量变更应属重大变更。

（六）变更包装材料和容器

问题46：申报化学药品包装材料和容器备案类变更存在的典型问题。

答：（1）未提供变更后包装材料和容器的相关证明性材料，如：质量标准、包材登记情况、出入厂检验报告等。

（2）未提供变更前后包材相关特性的对比研究资料，如：水蒸气透过量、氧气透过量等。

（3）拟变更包材在国家药品监督管理局药品审评中心原辅包登记平台的登记状态为“I”。

（4）某药品申请在玻璃瓶内增加干燥剂、衬纸等，但未提供干燥剂、衬纸等相应的质量标准及登记（或批准）信息。

（5）未提供拟变更产品的质量标准，无法对变更相关的质量研究和稳定性研究项目是否全面进行评价。

（6）未提供变更后包装形式的商业化生产规模的工艺验证资料；或者工艺验证非商业化生产规模，且未提供充足的评估依据。

（7）稳定性研究用样品不是商业化生产规模的产品，仅在已批准的包装形式产品生产过程中，采用新包材/新包装规格生产少量满足稳定性研究用样品数量的产品，进行稳定性研究，未提供充足的评估依据。

（8）变更注射剂包材供应商，未对变更前后粒料组成进行对比分析，未提供包材相容性研究资料。

（9）包材相容性研究资料不完整，如：未进行提取试验或者稳定性考察期间的迁移试验，未对检测方法进行方法学验证等。

（10）变更注射剂包装材料和容器的尺寸、形状，但未提供密封性验证资料。

（11）变更注射剂包装容器供应商、尺寸、形状，变更后产品稳定性考察过程中不溶性微粒增长趋势较变更前明显，未结合包材相容性试验结果进行合理分析。

（12）变更冻干粉针剂西林瓶尺寸/形状，但未对可能发生的关联变更做出说明及评估（如：是否关联到冻干工艺参数等的变更）。

（13）某粉针剂西林瓶尺寸拟从10ml变更为7ml。根据其说明书用法用量，该药品临床使用时需将10ml氯化钠注射液加入到西林瓶中用于溶解药物。变更后瓶子容量与说明书用法用量不匹配。

（14）某药品拟去除对药品提供额外保护作用的包材（如干燥剂等），但稳定性考察过程中发现有关物质较去除前有增加趋势，对保障药品质量不利。

（15）变更后样品出现超鉴定限的新增杂质，不符合相关指导原则要求。

（16）未提供变更前后样品的稳定性对比研究资料，不符合《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》要求。

（17）质量研究中检测项目不全，或部分检测项目未按质量标准进行检验（如检测方法与标准规定不一致等）。

（18）拟变更产品的质量标准较低，申请人未按现行技术要求进行研究。如：质量标准中无有关物质检测项，申请人在质量研究和稳定性研究中未增加有关物质的研究且未说明原因和理由。

（19）变更前后样品稳定性考察指标不全，如缺少有关物质、溶出度等。

（20）某化药胶囊剂，变更每板胶囊的粒数，按《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》属于微小变更，无需申报备案。

问题47：什么是半渗透性容器?包装在半渗透性容器中的药物制剂，如何拟定稳定性试验考察条件?

答：半渗透性容器是指可防止溶质损失，但允许溶剂尤其是水通过的容器。半渗透性容器包括低密度聚乙烯制备的输液袋、塑料安瓿、眼用制剂容器等。对于包装在半渗透性容器中的药物制剂，加速试验应在温度40±2℃、相对湿度25%±5%的条件进行试验;长期试验应在温度25±2℃、相对湿度 40%±5%，或温度 30±2℃、相对湿度 35%±5%的条件进行试验。

问题48：某口服液体制剂所用包材为口服液体药用聚酯瓶（包装规格：100ml）的稳定性试验考察需提供失水性研究数据吗？

答：口服液体药用聚酯瓶属于半渗透性容器包装的制剂，根据中国药典2020版四部《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中“对包装在有通透性容器内的药物制剂应当考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失”及2015年2月5日CDE颁布的《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》中“对采用半渗透性容器包装的水溶液制剂，除评估该制剂的物理、化学、生物学和微生物学稳定性外，还应评估其潜在的失水性”，需提供变更前后样品稳定性试验期间失水性对比数据。

问题49：某化药片剂，拟采用塑料瓶包装，是否需要做开启后的稳定性研究？

答：对于制剂开启后的稳定性研究，我国已出台的指导原则有相关规定，如《中国药典》2020年版通则“9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则”规定“有些药物制剂应考虑考察临用时配制和使用过程中的稳定性”；《化学药物（原料药和制剂） 稳定性研究技术指导原则》规定“对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据其具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验”、“放置条件和研究时间的长短应充分考虑制剂的贮藏、运输和使用的整个过程”。申请人应充分发挥主体责任，基于对药品性质的深刻理解，按照上述指导原则等的规定对药品开启后使用的稳定性进行评估与研究。

问题50：变更包装材料和容器过程中需要进行包材等同性/可替代性研究，具体指哪些内容?

答：包材等同性/可替代性研究可依据包材的性质进行研究，例如包材的材质和/或类型、组成成分、大小尺寸厚度及该包材质量标准中的相关检测指标等。药包材等同性/可替代性研究主要包括但不限于以下几类:（1）先验知识的收集和风险评估;（2）药包材的保护性和功能性研究;（3）化学等同性研究;（4）安全性评估。在药包材等同性/可替代性研究过程中，可充分运用风险管理工具，选择适宜的风险评估方法，开展相关研究工作。

问题51：化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器的材质和/或类型，是否需提交包材相容性研究资料？

答：对于无菌制剂（包括吸入制剂、注射剂、眼用制剂等），按照中药及化学药品相应的变更技术指导原则，均属于重大变更，申请人应参照对应的技术指导原则完成相应的研究。

对于液体/半固体制剂（吸入制剂、注射剂、眼用制剂除外）、无菌和/或液体原料药，建议申请人进行包材相容性研究并提交相关资料；对于非无菌固体制剂，申请人可根据产品特性酌情进行包材相容性研究。

问题52：某化药片剂批准时采用铝塑板包装，拟在铝塑板外面增加复合膜袋，是否归属中等变更？

答：申请人首先应进行充分分析评估，明确增加复合膜袋的原因。一般情况下，在铝塑板外面增加复合膜袋这类已在口服固体制剂中广泛应用的次级包装，对保障药品的质量和稳定性能起到有益的作用。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》等的规定可归属微小变更。

问题53：某化药片剂在批准时采用铝塑板包装，且铝塑板外套复合膜袋。现拟去除复合膜袋，是否归属中等变更？

答：一般认为，采用上述包装形式是经过充分评估和研究验证的，证明采用该种包装形式才能够有效保障药品有效期内质量符合规定；同时，《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》也规定去除对药品提供额外保护的次级包装（如高阻隔性外袋）为重大变更。建议慎重考虑该类变更。

问题54：某瓶装化药片剂，拟在瓶中增加药棉或纸条，是否需要备案？

答：药棉或纸条属于与药品直接接触的填充物，可以按照中等变更申报备案。建议关注其合法来源。

问题55：化学药品、中药拟变更直接接触药品的包装材料和容器属于省级备案情形的，是否可在生产原包材产品时，采用拟变更的新包材包装部分产品用于变更研究？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》规定此类变更需进行包装工艺验证，同时指导原则建议采用商业化生产规模样品进行变更研究验证；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。

问题56：注射液拟增加内包材供应商，能否按照中等变更申报备案？如有多品种或多个规格增加同一内包材供应商，是否均需要进行研究？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》规定此类变更需进行包装工艺验证，同时指导原则建议采用商业化生产规模样品进行变更研究验证；如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模的样品进行研究申报。

问题57：某注射剂拟变更生产组件（如垫片、硅胶管等）供应商，变更指导原则中未有明确说明，可否按微小变更处理？

答：申请人变更生产组件（如垫片、硅胶管等）的供应商，应评估此变更是否引起组件材质、尺寸、大小等变更，是否影响管道相容性，乃至影响产品的无菌保障水平。建议申请人根据研究验证结果充分评估此变更对制剂质量的影响，进而判定变更类别。若本次变更对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，可按照微小变更管理；若本次变更需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响，可按照中等变更管理；若本次变更属于需要通过系列研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有负面影响，则需按照重大变更管理。

（七）变更注册标准

问题58：《中国药典》2020年版第一增补本收载了某原料药品种，企业是否可申请根据该原料药国家药品标准修订制剂质量标准，按中等变更备案？

答：根据原料药质量标准修订制剂质量标准，可能引起检验方法、检验项目等变更，不属于省局备案的范围。

问题59：某化学药品的注册批件中要求对质量标准进行完善（如要求对基因毒性杂质进行研究控制）。企业进行了相关研究，能否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案？

答：不可以。注册标准的中等变更包括新增检验项目，但指导原则明确说明该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。若注册批件中要求对质量标准进行完善，说明获批时产品质量控制方面尚存在不足，故该变更应提交补充申请。

（八）变更有效期和贮藏条件

问题60：申报有效期与贮藏条件备案类变更存在的典型问题。

答：（1）申请人为受托生产企业，不是本品的上市许可持有人，不符合申请主体条件。

（2）某药品直接接触药品的包装材料有中硼硅玻璃安瓿和聚丙烯安瓿两种形式，但仅提供了中硼硅玻璃安瓿包装样品的稳定性研究资料，且备案表第20项备案内容中未明确变更哪种包材产品的有效期。

（3）某药品变更有效期申请涉及说明书和标签的修订，但未提供修订后说明书和标签的样稿或修订说明。

（4）未提供长期稳定性考察用样品的批量等信息。

（5）稳定性研究用样品的批量为16万粒/批，与批件中50万粒/批不同，未说明稳定性研究用三批样品的处方工艺与CDE最终批准的处方工艺是否一致，也未说明批量变更情况。

（6）未提供申报品种的质量标准，无法对稳定性考察项目是否全面进行评价。

（7）稳定性研究期间申报品种质量标准发生过修订，但未提供检验方法的变化情况以及稳定性数据的桥接情况。

（8）未提供稳定性考察的试验条件。

（9）稳定性考察项目不全。质量标准中对某些指标进行了控制，如溶液澄清度和颜色、基因毒杂质、细菌内毒素、微生物限度、晶型等，但长期稳定性试验未进行考察。

（10）稳定性试验方案规定在长期第12、24、36个月进行全检，但长期12个月稳定性试验时未对无菌、热原等项目进行检测，也未说明原因和理由。

（11）某药品质量标准无有关物质检查项，申请人未建立有关物质检查方法并在稳定性试验过程中进行考察，也未说明原因和理由。

（12）某药品质量标准中有关物质控制杂质I、II、III、IV，但实际检测的图谱中则为杂质I、A、B、C，申请人未对杂质之间的对应关系进行说明。

（13）某药品为通过一致性评价的口服固体制剂，申请有效期由18个月延长至24个月。提供了申报品种与BE批样品溶出曲线，但未说明对比研究结论。

（14）长期稳定性考察第18个月数据中3批样品中的杂质D均超出限度要求，不支持该产品延长有效期的申请。

（15）长期稳定性考察中1批样品的已知杂质A超过质量标准规定的限度；部分杂质的检测结果忽高忽低但未进行原因分析。

（16）长期稳定性考察第24个月有关物质检测图谱中显示进样量为10µl，与标准规定的进样量20µl不一致。

（17）稳定性考察期间有关物质检测中杂质IV的计算结果与对应图谱不一致，出现计算错误。

（18）未提供申报品种长期稳定性考察的相关图谱或提供的稳定性考察图谱不全。

问题61：某药品变更有效期，需要提供三批样品长期稳定性数据。若该三批样品不是连续生产的，而是不同时间生产的，是否认可？

答：根据已上市药品变更研究相关技术指导原则，无“连续生产的三批样品”的表述。一般建议采用连续生产的三批；如采用不同时间生产的商业化生产规模样品的稳定性数据申请变更有效期，应关注所有进行稳定性考察批次产品的稳定性数据，需均符合要求且具有批间一致性，在此基础上也可以认可。

问题62：对于延长有效期的备案事项，国家局原批准有效期为12个月，且相关图谱已在申报国家药品审评中心（以下简称CDE）的材料中提供，备案时能否仅提供批准有效期之后的图谱？

答：不能。目前省局备案系统尚无渠道调阅申报CDE的相关资料，此类变更应提供从0月开始的完整的稳定性研究资料及相关图谱。

问题63：变更有效期涉及不同包材或多种规格；是否要对每种包材、规格都进行研究？

答：同品种制剂涉及不同包材，需要对每种包材进行研究；若仅提供了一种包材产品的数据，则表明仅延长该种包材产品的有效期，需在备案表中备案的内容（第20项）明确包材种类。

同品种制剂具有不同规格，每种制剂规格和包装规格均应进行稳定性研究，如经评估认为可行，也可采用括号法或矩阵法稳定性试验设计，括号法或矩阵法建立的基础是试验点的数据可以代替省略点的数据。

问题64：通过仿制药一致性评价品种，延长有效期是否需同时提供参比制剂稳定性数据？

答：延长有效期，重点关注的是自制品稳定性考察数据与0月相比有无显著变化、变化趋势、效期末样品是否符合标准规定等。若效期末数据与0月相比无显著差异，一般无需提供参比制剂数据。若自制品稳定性数据出现一定的不良趋势，此时如果提供了参比制剂稳定性数据，且自制品变化趋势与参比制剂基本一致，可作为自制品延长有效期的支持性信息之一。

问题65：某化学药品的质量标准中无有关物质检查项，若延长有效期，能否不考察有关物质？

答：此种情况应具体问题具体分析。有关物质检查是药品质量研究和稳定性研究的关键内容之一，原则上应考察有关物质。若质量标准中无有关物质检查项，应参考相关指导原则和文献（如各国药典）等，并经充分研究验证建立科学合理的有关物质检查方法，对药品进行包含有关物质项在内的稳定性研究，以支持有效期变更。对于物质基础特别简单（如无机盐类药品）或确实无法建立有关物质检查方法的，在提供充足的理论和研究依据基础上也可不考察有关物质。

问题66：某中药品种质量标准质控项目较少，如无鉴别、含量测定项等，延长有效期，应如何进行研究？

答：该药品标准不能较好的反映药品质量，对药品质量的可控性低，建议研究增加鉴别、含量测定等的检验方法，并对新增检验方法进行全面方法学验证，在稳定性试验期间进行新增检验项目的考察。

（九）变更增加规格

问题67：多剂量液体制剂与半固体制剂在浓度不变的条件下增加装量的申请，应当按照增加规格申报，还是按照增加包装规格申报？

答：根据《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》，多剂量液体制剂与半固体制剂（包含但不限于口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂等）在规格表述中应包含装量信息，规格表述中的“装量：活性成分含量”表述应体现实际装量而非仅体现浓度信息。对于多剂量液体制剂与半固体制剂，在浓度不变的条件下增加装量的申请应当按照增加规格申报而非按照增加包装规格申报，同时应关注规格的合理性。

问题68：某口服溶液申请在【规格】项下增加“无糖型”描述，可以按备案管理吗？

答：不可以，中国药典规定规格是指每一个单位制剂中所含有主药的重量（或效价）或含量（%）或装量。

问题69：申请将乳膏的规格由“10:0.3g”变更为“3%”，可以吗？

答：参考《化学药品及生物制品说明书通用格式和撰写指南》和《化学药品说明书及标签药学相关信息撰写指导原则（试行）》，外用制剂规格应表达，如：0.1%（10g:10mg）、0.005%（2.5ml:125μg）。

（十）变更生产场地

问题70：变更生产场地申报备案时存在的典型问题。

答：（1）某申请涉及10个品种变更生产场地，其中化药品种8个，中药品种2个。申报资料中仅选取1个中药品种为代表品种进行研究申报，未对其是否具有代表性提供充分的理由和依据。

（2）某申请涉及10个片剂品种，其中包含肠溶片和缓释片等特殊剂型品种。申请人以普通片剂为代表性品种进行研究申报，未对其代表性提供充分的理由和依据。

（3）某原料药变更生产场地，同时发生了可能显著影响原料药质量的生产工艺变更，现有资料不能充分证明为中等变更。

（4）某药品变更场地的同时发生了生产工艺参数的变更，但未提供相应的研究验证资料，无法评价其变更类别。

（5）申请人未对变更生产场地前后的处方、生产工艺、关键工艺参数、生产设备、中间体控制、成品质量标准等进行对比分析。

（6）某无菌工艺产品变更生产场地，但申请人未提供新生产场地的培养基模拟灌装验证、除菌过滤系统验证资料。

（7）未提供变更后样品的批生产记录或提供的批生产记录内容不全。

（8）备案表中【备案的内容】生产地址存在错别字等低级错误。

（9）申报资料中关键信息前后不一致，如处方、产品批号等。

（10）申请人未对变更生产场地前后的样品进行质量及稳定性对比研究。

（11）新生产场地某产品中间体内控标准较原生产场地有所放宽（如：可见异物），但申请人未按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》的规定进行该变更的类别确认。

（12）本申请涉及品种属于化学药品，但申请人未进行有关物质和杂质谱的对比研究，且未说明合理的理由和依据。

（13）申报资料中未明确质量研究、样品检验和稳定性研究用样品的具体信息（如批号、批量等）。

（14）申请人采用国内市售产品进行质量对比和稳定性对比，但剂型不一致，且未说明选择其作为对照药品的理由和依据。

（15）新生产场地3批样品的含量小于100%，溶出度大于110%，但申请人未说明原因和理由。

（16）未明确旧生产场地药品稳定性考察条件，无法判定场地变更前后是否采用相同条件进行考察。

（17）稳定性试验方案规定在长期3个月进行无菌、细菌内毒素的考察，但相应的稳定性试验数据中未见其检测结果。

（18）某药品为无菌原料药，稳定性试验中未考察不溶性微粒、可见异物等项目，不符合相关指导原则要求。

（19）新旧场地长期稳定性考察条件不一致：变更前为“30℃±2℃，RH65%±5%”，变更后为“25℃±2℃，RH60%±5%”，未说明原因。

（20）申请人提供的稳定性数据与对应图谱不一致。

问题71：企业申请生产场地变更，是否需要进行修订说明书、包装标签的备案?已经完成备案，未同时写明变更后说明书、标签的，如何处理?

答：备案类变更申报资料中涉及修订后说明书和标签变更的，若已提交变更后文件及修订说明，无需重复备案。建议在备案表中备案的内容（第20项）项下说明说明书和包装标签按规定修订。原备案时未注明的，可按微小变更管理。

问题72：新增药品生产线时，能否使用原生产线工艺验证资料提交申报资料？

答：不能，需在此次申报的生产线上完成工艺验证后再提交申报资料。

（十一）其他

问题73：申报化学药品说明书和标签备案类变更存在的典型问题。

答：（1）申请在说明书和标签上增加上市许可持有人信息，可自行按照有关规定修订药品说明书和标签，无需申报备案。

（2）某药品申请增加“通过一致性评价”标识，但说明书和包装标签修订说明显示，修订后说明书除增加“通过一致性评价”标识外，还对【适应症】、【用法用量】、【不良反应】等多项内容进行了修订，申请内容与实际修订内容不一致。

（3）申请修订药品使用说明的“用药准备”，拟在该药品说明书中增加【使用指导】的文字内容和图示；不符合《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》第二章节“临床变更分类”项下中等变更情形2的要求，故该申请不属于中等变更。

（4）申请人拟参考原研药品标签内容修订某药品的标签，但该原研药品未在国内上市且本品拟增加的内容与原研药品标签内容表述不完全一致，不符合《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》的相关规定。

（5）申请对某药品说明书中【适应症】、【用法用量】、【不良反应】等多项内容进行修订，涉及【适应症】、【用法用量】的变更，该申请不属于省局备案事项。

（6）某药品申请核准说明书，但该药品为2003年获批的处方药，其药品注册批件附件中即包括国家局核准的说明书，无需重新核准。

（7）某药品申请按照国家局相关公告要求修订说明书，但未按照公告要求对说明书的【注意事项】、【药物相互作用】、【不良反应】进行规范修订。

（8）某申请为OTC药品修订说明书，但修订后说明书的【孕妇及哺乳期妇女用药】、【儿童用药】、【老年用药】、【药物过量】、【药理毒理】、【药代动力学】等内容均超出该药品OTC范本规定。

（9）某药品根据国家局公告增加OTC药品说明书，但增加的OTC药品说明书【用法用量】项仍保留原处方药说明书中“本药须遵医嘱使用”的表述方式，不符合OTC范本规定。

（10）某申请涉及在OTC药品说明书【成份】项下增加该药品处方中的辅料信息，但未提供该药品处方组成等相关证明性文件。

（11）某药品申请修订包装标签，但修订说明与包装标签样稿实际内容描述不一致。如，标签修订说明为“无需修订”，但实际上申报品种的标签根据说明书的修订内容进行了相应修订。

（12）某药品申请修订说明书和标签，但未提供修订后说明书和标签的样稿。

（13）某药品申请修订说明书和标签，但未提供说明书和标签的修订说明。

问题74：申请批准或备案类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，如何申请？

答：申请批准或备案类的药品上市后变更，如涉及药品说明书或标签修订的，其说明书、标签应一并申请，修订日期以变更批准日期或变更备案日期为准，说明书和标签无需另行再向省药监局备案。如某产品变更有效期进行备案时，建议在备案表中备案的内容（第20项）参考下列表述：本品有效期由xx月延长至xx月，按照《说明书和标签管理规定》（局令第24号）要求调整说明书、标签备案内容。无需重复备案。

问题75：原研品说明书对适应症、用法用量等进行了调整，能否通过省局备案对自制品的说明书进行修订？

答：不能，该事项属于重大变更。仅根据已在我国上市的原研（或参比制剂）最新版说明书修订安全性信息属于中等变更。

问题76：某产品的包装标签、修改（包括增加或删除）商标，是否需要备案？

答：不需要。

问题77：某化学药品中使用辅料羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，执行标准为《中国药典》2020年版四部；该辅料在《中国药典》2025年版四部中更名为“邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯”，持有人是否需要对说明书（含标签）中该辅料名称的变更进行备案？

答：不需要。《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》规定，根据国家药品监督管理局批准文件所做的变更，如更改药品名称或商品名称等，属于药品说明书微小变更的情形。《中国药典》是我国药品监管体系的重要组成部分，具有法律效力。药典收载的部分辅料的名称因药典升级会有修订，并提供了名称对照表，见《中国药典》2025年版四部 “本版药典(四部)采用药用辅料名称与原药用辅料名称对照”。故《中国药典》2020年版四部收载的上述辅料在说明书（含标签）中名称的变更属于微小变更，无需备案。

问题78：某药品有多个规格，现按照国家局公告要求统一修订说明书，能否多个规格一起备案？

答：若不同规格的药品使用同一说明书，可以一并申报备案。此时，《境内生产药品注册-备案表》第12项【规格】、第22项【原批准注册内容及相关信息】，应填写本次备案涉及的该品种全部规格和批准文号，说明书及标签的修订说明亦应包括所有规格；若不同规格药品使用两个及以上说明书，建议分别备案。

问题79：持有人有哪些情形属于药品说明书、标签中等变更？

答：依照《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，按照国家药品监督管理局公告或批准信息变更说明书安全性信息，属于中等变更。中等变更主要包括以下情形:

（1）按国家药品监督管理局公告要求统一修订说明书。(包括使用“一致性评价”标识)。

（2）参照国家药品监督管理局已批准上市的创新药、改良型新药或列入《化学仿制药参比制剂目录》并已在我国上市的参比制剂的最新版说明书，对化学药品仿制药或生物类似药说明书中安全性信息进行的变更。安全性信息的变更包括:

①修订不良反应。

②修订禁忌或警告。

③修订注意事项、药物相互作用、药物过量、药理毒理等内容。

④修订药品使用说明，包括用药准备、配药方法等，以优化药品的安全使用。

（3）根据己批准的药品说明书修改包装标签。

问题80：持有人如何处理药品说明书、标签微小变更事项，哪些情形属于药品说明书、标签微小变更？

答：持有人应建立药品上市后变更控制体系，对药品说明书、标签变更属于微小变更事项的，应按照体系要求对药品说明书和标签进行修订，修订日期以企业内部质量管理记录载明的日期为准，无需向省药监局提交备案申请，相关变更纳入年度报告。微小变更具体情形如下： 

（1）首次获批药品的说明书、标签，持有人应按照国家法律法规和《药品说明书、标签管理规定》等相关要求自行审核药品说明书、标签； 

（2）根据国家药品标准颁布件及其修订件等修改药品说明书的；　　 

（3）根据药品补充申请批件或备案公示内容等变更药品批准信息修改药品说明书的； 

（4）持有人在已使用的药品说明书、标签中变更行政信息或式样的，如增加（减少、变更）药品上市许可持有人名称和地址、电话号码、企业网址、电子监管码、条形码、颜色、图案、注册商标等非药品批准证明性文件核准内容。

问题81：某化学药品执行的药品标准由《中华人民共和国药典》（2020年版）变更为《中华人民共和国药典》（2025年版），企业如何变更？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，对于随国家药品标准变更而引起的注册标准变更，可参照相关公告要求执行（如：国家药品监督管理局《关于实施<中华人民共和国药典>有关事宜的公告》）。

问题82：药品标签、说明书增加或变更注册商标、电话号码、传真号码、条形码，是否需要备案?

答：不需要。但应符合《药品说明书和标签管理规定》(局令第24号)相关要求。

问题83：企业根据国家局有关要求收集的不良反应，申报“补充完善国内生产药品说明书安全性信息”是否可以报省局备案?

答：根据《已上市化学药品和生物制品临床变更技术指导原则》，修订不良反应，如增加或删减不良反应信息，修订已知不良反应的发生频率等按重大变更B类管理，应向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。

问题84：某药品的包装标签，调整大小、更换背景颜色，是否需要备案？

答：不需要。但调整或更换后的药品包装标签应符合《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）相关要求。

问题85：某中药制剂，根据不良反应数据修订说明书【不良反应】项等安全性内容，是否可按中等变更备案？

答：按照《已上市中药变更事项及申报资料要求》的通告（2021年第19号）要求，根据不良反应数据修订说明书【不良反应】等安全性内容的，属于“变更药品说明书中安全性等内容”的事项，应报国家药品监督管理部门审批。

第三篇 研究验证

问题86：化学药品部分微小变更是否仅对变更后1批样品进行检验即可，无需进行工艺验证？

答：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》将变更分为微小、中等、重大，虽然是基于变更对产品的影响，但不同品种千差万别，不能一概而论。指导原则规定的研究验证工作是最低要求，持有人应充分发挥主体责任，根据具体情况具体分析。

问题87：中等变更一般需提供不少于3个月的稳定性数据，无菌、微生物限度等指标不是每个时间点都进行考察，是否可以仅提供0月数据，不提供3个月的数据？

答：无菌、微生物限度等指标可以选择有代表性的时间点进行考察，应提供稳定性考察方案，明确无菌、微生物限度等指标的考察时间点，并承诺稳定性考察按照方案继续进行，直至确定的有效期，并在年报中报告。

问题88：《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》规定，某些中等变更提供1～3批检验报告，请问具体应该提供几批？是否需要省药检所报告？

答：由于变更的复杂性等原因，指导原则对样品检验的批次仅确定了一个范围；持有人应当发挥主体责任，在充分评估变更复杂程度和变更对产品质量影响的基础上，进行综合考量，但应不低于指导原则要求。若变更情形较复杂或风险较高，应进行至少3批工艺验证，并提供3批产品的检验报告。未明确要求需省局抽样或企业送样的，可以提供省所检验报告或自检报告。

问题89：某制剂说明书中贮藏条件为30℃以下，但企业未在30℃条件下进行稳定性研究，备案时能否仅提供25℃条件的稳定性研究资料？

答：长期试验的放置条件通常为25℃±2℃/60%RH±5%RH和/或30℃±2℃/ 65%RH±5%RH,贮藏条件为30℃以下的，持有人应在30℃±2℃/ 65%RH±5%RH条件下进行长期稳定性试验。

问题90：某化学药品制剂长期未生产，无变更前产品，无法对变更前后原料药/制剂进行质量和稳定性对比，变更备案工作如何开展？

答： 根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。质量和稳定性对比的主要目的是评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性，一般应采用变更前后原料药所生产的制剂进行对比研究；若因各种原因无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，首选采用参比制剂或原研品进行对比研究；若无参比制剂或原研品，也可与市售主流产品进行对比研究，但需提供充足的理由和依据；若无法开展对比研究，则应参考针对新产品的要求进行研究申报。

问题91：普通化学药品口服固体制剂的多种药学变更情形要求进行变更前后样品的溶出曲线对比研究，溶出曲线需要几条？

答：参考《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》进行研究，建议至少选择三种溶出介质。如药品质量标准选用的溶出介质与以上介质不同，需增加药品质量标准选用的溶出介质中的溶出曲线研究。

药品质量标准中无溶出度检查项的口服固体制剂，持有人在进行变更时，需参照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》进行相应的研究，拟定合理的检测方法，原则上持有人应建立溶出度内控质量标准。

问题92：工艺验证要求至少进行连续三批次的工艺验证，如何正确理解“连续三批”的含义？

答：根据《工艺验证指南》，连续三批一般是指批号连续的三批，在一段时间内完成，以避免人员、环境等因素造成差异。值得注意的是，一般首次工艺验证应当是连续的批次，中间不穿插其他产品的生产。对于一些特殊情况，如A产品三批生产过程中插入了B产品生产(如AA2B1A3:A1→BI→A2→A3A1→B1→A2→B2→A3)，一般来说可以算作是连续三批。但如果A产品连续生产四批(如A1A2→A3→A4)，仅挑选其中三批(如 A1→A2→A4)，这种做法是不可取的。如果确需执行，必须说明批次选取的原因。

问题93：口服多剂量包装干混悬剂的溶出度、溶出曲线试验投样方式应选择“固体（粉末/颗粒）形式”还是“混悬液形式”？

答：两种方法在国内外药典中均有收载。建议早期研究时分别采用“固体形式”与“混悬液形式”投样进行溶出曲线对比研究，根据两种方式下的溶出行为和溶出现象，并结合说明书中使用方法、制剂特性指标（如黏度、分散状态等）、早期时间点（5～10min）溶出量及溶出试验的可操作性和重现性等，选择合理的投样方式。

问题94：口服多剂量包装干混悬剂溶出度、溶出曲线研究时供试品该如何取样？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》溶出曲线研究的问答》，每次溶出曲线测定应使用至少12个制剂单位。 对于多剂量包装的混悬剂而言，溶出测试用供试品通常来源于不同的包装容器，对于样品自检和注册检验溶出度检查建议使用至少6瓶分别制备6份供试品，对于质量研究中的溶出曲线对比试验使用至少 12瓶分别制备12份供试品。稳定性等其他研究中，建议根据药品特性、批量及风险评估需要综合考虑。

问题95：多剂量包装干混悬剂的溶出度、溶出曲线试验投样量该如何确定？

答：溶出度、溶出曲线试验投样量通常采用说明书中用法用量项下的单次给药剂量。若根据体重或年龄有不同给药剂量时，建议采用单次最大给药剂量。同时，仿制药可参考原研产品或参比制剂的相关信息选择合理的投样量。

问题96：口服多剂量包装干混悬剂仿制药装量研究的关注事项？

答：对于多剂量包装的干混悬剂仿制药，按照说明书配制成混悬药液的药物浓度应与参比制剂一致，可转移体积（Deliverable Volume）应满足说明书相关要求；装量宜与参比制剂保持一致，若不一致，请合理论证。

问题97：在化学药品口服固体制剂仿制药注册申请中，对所用原料药的粒度进行研究和控制时需要考虑哪些因素？

答：原料药的粒度可能影响制剂的关键质量属性和/或体内生物利用度等，申请人应综合考虑原料药的自身理化性质以及对制剂生产工艺和溶出行为的影响情况、体内研究等拟定原料药粒度的控制策略。通常，对于溶解性较差的原料药（如，低溶解性药物），应结合原料药粒度对制剂溶出行为影响的研究情况，以及制剂关键批次（如，BE试验批、工艺验证批次）所用原料药的实际粒度等，制定合理的粒度控制标准（如，对原料药粒度分布的D10、D50、D90等进行控制），以保证制剂质量的批内、批间一致性。 对于溶解性较好的原料药（如，高溶解性药物），若研究和验证充分，也可采用粉碎工艺参数控制此类原料药的粒度。 对于规格较小（或原料药在制剂中所占重量比例较低）的制剂，同时应考虑原料药粒度对制剂生产中混合均匀性的影响。

问题98：化学药品稳定性研究的常见问题？

答：（1）未按照ICH Q1及《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》设计稳定性考察方案，试验设计不合理，如：①只进行长期试验，未进行加速试验；②长期稳定性试验在20℃条件下进行且无依据；③采用半透性包材的液体制剂未进行低湿度条件的考察；④考察条件不全面，如未明确湿度。（2）未按照稳定性考察方案设计取样点，如长期试验未设计3个月取样点。对于ICH Q1及《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》规定的取样点必须进行取样，在此基础上可以视研究需要增加个别时间取样点，但不能随意替换或更改。 （3）未参照参比制剂的贮藏条件进行稳定性考察研究，如参比制剂的贮藏条件为常温或30℃以下保存，而仿制品仅采用25℃进行长期稳定性试验。对于此类，应采用30℃进行长期稳定性试验。

问题99：关于已上市化药变更药学中等变更溶出曲线对比要求的问题.

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更制剂所用原料药的供应商，应对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行质量对比研究，变更前后样品的溶出曲线、关键理化性质应保持一致，杂质控制应符合相关指导原则的要求，制剂质量应保持一致。

问题100：开展中药备案变更研究验证应关注哪些因素？

答：1.研究验证的科学性。（1）在设计研究方案时，应参考《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》《中药制剂特征图谱研究技术指导原则（试行）》《中药制剂稳定性研究技术指导原则（试行）》《中药改良型新药研究技术指导原则（试行）》等指导原则、指南,设计科学合理的研究方案；（2）如果现行质控标准要求较低，未能全面评估变更对产品质量影响，持有人应开展标准提高研究工作，设置合理的评价指标、选择/开发合适的检测方法，并提供相应的方法学验证资料。

2.研究验证的关联性。在设计研究方案时，需注重变更的关联性，从产品的处方组成、生产工艺、生产地址等多个方面综合考虑。例如：（1）变更颗粒剂辅料种类时，应充分研究该辅料在制剂生产中发挥哪些作用，变更后不应影响制剂的关键质量属性；（2）制剂存在多个规格，且处方组成和生产工艺一致/相似时，在充分考虑多规格制剂间的质量特性差异后，可选择一个规格作为代表规格开展研究，并说明选择依据；（3）制剂涉及不同包材时，需要对每种包材进行研究；若仅提供了一种包材的研究数据，则表明该变更仅适用该种包材；（4）变更涉及多个生产地址时，应每条生产线开展研究。若只选择一个生产地址开展研究的，需提交充分的评估说明。