海南省药品和医疗器械审评服务中心始终秉持“科学、创新、公正、廉洁、服务”宗旨，学习贯彻习近平中国特色社会主义思想主题教育，积极开展“我为群众办实事”活动，坚持问需于企，服务企业，畅通咨询服务，持续推动我省医药产业高质量发展。

为进一步帮助我省上市许可持有人顺利开展药品上市后变更工作，提升药品质量，保障药品安全，提升人民群众在安全用药方面的获得感、幸福感，中心基于现行政策法规和指导原则，结合目前对变更分类及变更研究的认知，就药品上市后变更发现的共性问题进行解答汇总，供上市许可持有人参考。

问题1.某制剂为常年未生产品种，发生上市后变更，无变更前产品的研究资料及数据，无法对变更前后原料药及制剂进行质量和稳定性对比，如何进行备案？  

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。质量和稳定性对比的主要目的是评估变更前后产品的质量和稳定性是否具有一致性，若无变更前产品，也可采用变更前产品的历史数据与变更后产品进行对比研究，但要求数据完整准确，且与变更后产品有可比性；若无变更前数据或数据不符合要求，则应与原研产品或参比制剂进行对比研究。若无参比制剂，则应在充分评估产品临床价值的基础上，参考最新的技术要求开展研究后提交补充申请。  

问题2.申报某变更事项的同时存在其他关联变更，应如何处理？

答：申请人应发挥主体责任，在充分评估验证的基础上明确变更分类，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行，同时建议关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。若关联变更为中等变更，可分别单独向省局申请备案，也可关联申报，并在备案申请表中的申请事项分类（第5项）将关联变更的事项同时勾选，一并提供相关研究资料。

问题3.中等变更情形开展研究验证工作时，溶出曲线对比需要几条？变更后需检测几批样品？变更前样品如何选择？

答：溶出曲线的对比一般指四条溶出曲线，且应包括质量标准中规定的溶出度检查介质。若产品不属于BCS1类药物，通常建议在多种介质中测定溶出曲线；若产品属于BCS1类药物，可仅进行标准介质中溶出曲线对比。溶出度研究应对至少三批样品进行检测。建议以BE批（可引用上市申报资料数据）或者国家局公布的参比制剂作为变更前样品进行对比。

问题4.微小变更及备案类的变更如何与再注册时的信息对接更新？

答：申报再注册时，已完成相关变更申请的，提交年度报告或相关变更批准文件；申报再注册时同时发生相关变更的，持有人应按要求进行变更研究，对研究结果进行充分分析，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，按相关规定通过补充申请、备案或者年度报告实施各项变更。

问题5.同一注射剂生产线使用不同大小的容器（如不同规格的管制瓶），无菌工艺模拟试验应选择何种规格进行？

答：参考《药品GMP指南（无菌药品）》，在初始验证时可以进行两次最大规格容器和一次最小规格容器的培养基模拟灌装试验。在以后的周期性半年度内培养基模拟灌装试验可以轮换，每次挑战一种规格。

问题6.变更制剂所用原料药的供应商，内控质量标准是否需要进行相应的修订？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，变更前后不应对产品的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。持有人内控质量标准应不低于原料药供应商的现行质量标准。若经持有人评估，现行内控质量标准适用于变更后的原料药，则无需修订内控标准。若因新增原料药供应商导致原料药或制剂的内控质量标准发生变化，需参考相关指导原则，进行方法学确认或验证。

问题7.变更制剂原料药供应商申请事项，若制剂有多个规格，是否对每个规格均进行研究？

答：参照ICH Q12相关要求，同品种多规格产品，若处方等比，可选择有代表性的规格进行研究，并提供选择的依据；若原辅料比例不一致，应对每个规格进行研究，或者进行充分的分析与风险评估，基于评估结果，选择有代表性的规格进行研究。

问题8.根据国家局相关要求修改企业质量标准时，内控标准也随之发生改变，此类变更是否需要备案？

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，质量标准的变更不应引起质控水平的降低。申请人应开展研究验证，评估标准的改变是否影响产品的质量控制水平。若未降低产品的质量控制水平，可考虑参照变更制剂生产工艺中的“变更质控标准（包括原料药内控标准/制剂中间体内控标准或生产过程控制）的分析方法，但不降低制剂的质量控制水平”情形，开展相关研究验证工作后向省局备案。

问题9.某化学药品的注册批件中有附条件审批的内容，要求对质量标准进行完善（如要求对基因毒性杂质进行研究控制）。企业进行了相关研究，可否按照变更注册标准中新增检验项目进行备案？  

答：根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》，注册标准的中等变更包括新增检验项目，但该变更不包括因安全性或质量可控性原因导致的增加检验项目。若注册批件中要求对质量标准进行完善，申请人应在充分研究后提交补充申请。

问题10.企业申请生产场地变更，是否需要进行修订说明书、包装标签的备案？已经完成备案，未同时写明变更后说明书、标签的，如何处理？

答：备案类变更申报资料中涉及修订后说明书和标签变更的，若已提交变更后文件及修订说明，无需重复备案。建议在备案表中备案的内容（第20项）项下说明说明书和包装标签按规定修订。原备案时未注明的，可按微小变更管理。