问题1：变更制剂所用原料药的供应商，如何进行变更前后样品杂质谱对比？

答：杂质谱对比应包含所有可检出的杂质。杂质谱的一致性是指：①新增杂质不高于ICH Q3A等规定的鉴定限度；②已有杂质（包含立体异构体）及杂质总量均在质量标准规定的限度内，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合ICH Q3C等的有关规定；④新的无机杂质符合ICH Q3D等的有关规定；⑤应参考ICH M7对致突变杂质进行考察，必要时进行控制。

一般来说，建议使用相同的分析方法检测变更前后批次样品的杂质水平，当原分析方法不适用而开发了新的分析方法用于对比杂质谱时，应该提供新方法的方法学验证资料，并与原分析方法进行对比。

问题2：某化药变更制剂所用原料药的供应商，若该制剂有多个规格，是否应对每个规格均进行研究？

答：对于多规格且处方工艺相同的制剂，可选择对原料药的变更最敏感的规格进行研究，其余规格可适当减少研究批次，但应提供充分的选择依据。一般来说对低剂量药物使用最低规格，其它药物使用最高规格。

复杂剂型因风险相对较大，不建议减少批次。对于多规格且处方工艺不相同的制剂，原则上每个规格均应进行研究。

问题3：某化药注射剂变更制剂所用原料药的供应商，是否需要对粒度和晶型进行研究？

答：建议参考2024年6月国家药审中心发布的《<已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)>原料药变更的问答》，考虑原料药的晶型和粒度对不同制剂的影响。若该化药注射剂为生产过程或给药时原料药完全溶解/熔融的第一类制剂，原料药的粒度和晶型对制剂的质量和工艺影响较小，故一般不要求进行研究；但若该化药注射剂为给药时原料药为混悬状态的第二类制剂，原料药的晶型和粒度一般是关键理化性质，故应进行研究并合理控制。

供稿：省药械审评服务中心

审改：林凯、张辉