药问药答|药品上市后备案类变更篇（十九）

——常见咨询问题

为进一步助力我省药品上市许可持有人规范推进药品上市后变更工作，海南省药品和医疗器械审评服务中心结合现行政策法规与技术指导原则，梳理解答近期化学药品常见技术咨询问题，为上市许可持有人提供参考。

问题1：某品种拟通过增加亚批数量增加产品总批量，由2个亚批变更为4个亚批，变更后各亚批批间质量一致，变更后亚批数量是否合理？

答：根据国家药监局药审中心发布的《化学仿制药药学研究重大缺陷情形》及相关政策解读，采用多个（如多于3个）亚批合并生产且无合理依据的，属于药学研究中的重大缺陷。如采用多批亚批混合的形式放大生产批量是因为生产设备不匹配或减少中间体检验频次等问题，则有可能会导致产品的质量风险增加。建议申请人关注实际生产过程的可操作性及亚批间的质量均一性，采用与变更后批量相匹配的生产设备合理扩大本品生产批量,参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》相关要求开展相应研究工作，确保变更后的产品质量不低于变更前，根据研究验证结果确定变更类别。

问题2：变更包装装量是否需要开展使用中稳定性研究？

答：多剂量口服制剂变更包装装量（如：每瓶的片数）应开展使用中稳定性试验（即开瓶试验）。应尽可能模拟临床实际使用情况或采用更苛刻条件，考察周期应充分涵盖临床最长使用周期。应参考说明书中规定的使用方法，结合临床实际使用情况，在相对应的间隔时间点进行模拟操作。考察指标应能反映样品质量的变化情况，即在放置过程中易发生变化的，可能影响其质量、安全性和有效性的指标，并应涵盖物理、化学、生物学和微生物学特性。应根据不同的剂型设置相应的考察指标。如同时申报了不同尺寸的包装或不同规格，应采用暴露风险最高、对时间变化最敏感的包装或规格进行使用中稳定性研究，同时应提供选择的充分依据（包括必要的试验数据）。

问题3：拟将注射剂直接接触的内包材由中硼硅管制注射剂瓶变更为中硼硅模制注射剂瓶，如何判断变更管理类别？

答：中硼硅管制注射剂瓶变更为中硼硅模制注射剂瓶，属于在变更前后注射剂玻璃瓶材质一致的基础上发生了成型工艺的变更，通常关联玻璃瓶质量标准、尺寸的改变。应关注不同生产工艺的玻璃瓶的包材性能及质量标准差异，并结合制剂特性及制剂质量要求，经过包材可替代性、相容性及密封性等研究后，确定变更后玻璃瓶不会对制剂质量产生影响的，可按照中等变更管理。

供稿：省药械审评服务中心

审改：朱明、张辉