问题1：原料药生产工艺过程中涉及溶剂回收利用时，应如何开展相关研究工作？

答：首先，应对溶剂回收利用可能引入的风险进行分析，如溶剂相关杂质和使用此溶剂的反应步骤可能带入的杂质的残留和蓄积，需特别关注在中间体质量标准中研究未控制的杂质。其次，应根据风险分析以及研究情况拟定严格的回收溶剂质量标准，提供标准限度制定依据。如必须使用回收溶剂，需明确回收溶剂使用的规则及轮次并提供相应的研究及验证资料，建议仅在其使用的步骤内进行回收使用。不建议在成品精制步骤中使用回收溶剂。

问题2：原料药的生产工艺发生变更时，制剂持有人应进行哪些研究工作？

1.当变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，在年报中报告。

（1）简述原料药的变更情况，提供相关证明性文件。

（2）对变更前后1-3批原料药进行质量对比研究，原料药的杂质谱、关键理化性质（如晶型、粒度等）等应保持一致。

如变更原料药的过程控制、起始原料内控标准、中间体内控标准等，且经评估对制剂质量的潜在影响较小，上述研究工作也可采用原料药供应商提供的研究信息。

2.变更前后原料药的质量（如杂质谱、关键理化性质等）不一致，但变更前后制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）保持一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照中等变更管理并备案。

（1）简述原料药的变更情况，提供相关证明性文件。

（2）对变更前后1-3批原料药进行质量对比研究。

（3）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全面的质量对比研究，变更前后制剂的溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等应保持一致，并符合相关指导原则的要求。

（4）对采用变更后原料药连续生产的1-3批制剂进行检验。

（5）对采用变更后原料药生产的1批制剂进行加速及长期稳定性考察，提供不少于3个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

3.当原料药的变更导致相关制剂的质量（如溶出曲线、杂质谱、关键理化性质等）不一致时，建议制剂持有人进行以下研究验证工作，按照重大变更管理并提出补充申请。

（1）简述原料药的变更情况，提供相关证明性文件。

（2）对变更前后的原料药进行质量对比研究。

（3）对采用变更前和变更后原料药制备的制剂进行全面的质量对比研究，应符合相关指导原则的要求。

（4）对采用变更后多批原料药连续生产的3批制剂进行检验。

（5）对采用变更后原料药生产的3批制剂进行加速及长期稳定性考察，提供3-6个月的稳定性研究资料，并与变更前产品的稳定性情况进行比较，变更后产品的稳定性不低于变更前。

（6）如变更前后制剂的溶出曲线及可能影响生物利用度的关键质量属性等不一致，一般需考虑进行生物等效性研究；如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。

供稿：省药械审评服务中心

审改：林凯、张辉