内容提要 

　　美国警告托伐普坦的肝损伤潜在风险 

　　加拿大警告多西他赛的呼吸相关严重不良反应 

　　加拿大更新他汀类药物说明书增加血糖水平升高和糖尿病风险 

　　美国警告达比加群酯禁用于置入机械性人工心脏瓣膜的患者 

　　美国降低唑吡坦剂量来防范次日早晨警敏度受损风险 

　　加拿大更新肉毒素产品的说明书 

　　国家药品不良反应监测中心 

　　国家食品药品监督管理局药品评价中心 

　　http://www.cdr.gov.cn  

美国警告托伐普坦的肝损伤潜在风险 

　　2013年1月25日，日本大冢制药和美国FDA就使用托伐普坦（商品名：Samsca）可能引发显著肝损伤发布致医生信。在一项针对常染色体显性遗传多囊肾疾病（ADPKD）患者的双盲、为期3年的安慰剂对照试验及其延长的开放试验中，3名接受治疗的患者出现了血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）显著升高，同时伴具临床意义的血清总胆红素升高。在试验中，托伐普坦每日最大给药剂量（上午90 mg和下午30 mg）高于批准用于治疗低血钠症的60 mg每日最大剂量。托伐普坦是一种选择性血管加压素V2-受体拮抗剂，用于治疗具临床意义的高容量性和等容量性低血钠症。目前尚未批准用于治疗ADPKD。 

　　在一项约1400名患有ADPKD的患者中开展的大规模、双盲、为期3年的安慰剂对照试验（TEMPO 3:4） 1及其延长的开放试验中，有3名使用托伐普坦治疗的患者出现了ALT显著（>3倍正常值上限）升高，同时伴有具临床意义的血清总胆红素升高（>2倍正常值上限）。停止治疗后，这3名患者均缓解。公司外部肝脏专家对这3个病例进行了评估，认为事件很可能或极有可能由托伐普坦引起。这些结果表明，托伐普坦可能引发不可逆的、可能致命的肝损伤。另外，与安慰剂相比，托伐普坦可增加ALT显著(大于3倍正常值上限)升高的发生率。具体而言，在使用托伐普坦的ADPKD患者中，ALT升高超过3倍正常值上限者占4.4% (42/958)，而在使用安慰剂的患者中，该比率为1.0% (5/484)。肝酶异常情况多见于治疗的前18个月期间。停用托伐普坦后，升高的情况逐渐缓解。 

　　在托伐普坦其它临床试验中，包括在批准适应症（具临床意义的正常容量性或者高容量性低血钠症）的试验中，均无肝损害报告。然而，这些数据尚不足以排除患者在接受托伐普坦治疗具临床意义的正常容量性或者高容量性低血钠症时，存在潜在的不可逆的、可能致命的肝损伤风险。 

　　如果低血钠症患者本身存在基础肝脏疾病，包括肝硬化等，则患者从肝损伤中恢复的能力可能受损。通过限制托伐普坦的持续治疗时间，可能会降低肝损伤的发生风险。如果患者报告的症状提示可能存在肝脏损伤，医务人员应立即对其进行肝脏检查，肝损害症状包括疲劳、厌食、右上腹不适、小便色深或黄疸等。如果怀疑有肝损伤，应立刻停用托伐普坦，并应给予相应治疗，并应同时进行检查，明确可能的原因。在明确所观察到的肝损伤与托伐普坦治疗无关之前，不应让患者重新使用托伐普坦。 

　　参考文献： 

　　1. Torres VE, Chapman AB, Devuyst O, et. al., the TEMPO 3:4 Trial Investigators. Tolvaptan in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. N Engl J Med. 2012 Nov 3. 

　　（美国FDA网站） 

加拿大警告多西他赛的呼吸相关严重不良反应 

　　多西他赛（Taxotere）属于注射性化疗药品，于1995年12月31日在加拿大首次上市。目前该药品被用于治疗乳腺癌、非小细胞性肺癌、卵巢癌和前列腺癌，以及头颈部的鳞状上皮细胞肿瘤。目前，在加拿大上市的仿制药名为多西他赛注射液。 

　　多西他赛属于紫杉类（taxanes）抗肿瘤药物。此类药物通过破坏细胞分裂所必需的微管系统而发挥作用。特别是该药物能促进微管的组合和稳定，导致生成没有正常功能的微管束，从而抑制细胞内的有丝分裂。 

　　已知包括多西他赛在内的几种抗肿瘤药都具有肺毒性，可能导致各种病理性综合症，病变范围从非特异性的呼吸困难到肺炎等，可能导致永久性肺纤维化，甚至可能导致死亡。此类药物相关肺损伤往往是细胞功能障碍所造成的，细胞功能障碍可引发细胞凋亡，或者通过损害细胞和组织修复程序而导致损伤。 

　　截至2012年7月31日，加拿大卫生部共收到31份疑似与使用多西他赛有关的呼吸相关不良反应报告，不良反应包括肺炎、间质性肺炎、肺部浸润或呼吸衰竭等。在这些病例中，23名患者需要住院治疗。9例报告死亡结局。患者年龄从34岁至69岁。4例患者未报告年龄。出现不良反应的时间各不相同，有的是单次用药后数天，也有多次用药几周后出现。 

　　文献中也有关于多西他赛注射液和呼吸相关严重不良反应的报告。患者单独使用多西他赛，或与其他抗肿瘤药物联合用药。报告的不良反应包括肺炎或间质性肺炎、肺部浸润、急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、间质浸润和肺孢子虫性肺炎等。其中部分病例导致死亡结局。例如，有一篇文章描述了4例患者均出现严重间质性肺炎，除多西他赛相关毒性外，无法提供任何其他解释¹。这些患者均未出现肺部转移性疾病，在接受化疗前，肝功能均正常。患者在接受多西他赛治疗1至2周内，出现急性呼吸困难和发热症状。这4名患者最终均进展为进行性间质性浸润和呼吸衰竭。其中两名患者死于相关并发症。 

　　近期，加拿大卫生部对多西他赛加拿大产品专论进行了更新，在警告和注意事项章节中增加了潜在呼吸相关不良反应，同时还在上市后药物不良反应章节中增加了肺炎，间质性肺炎，肺部浸润和呼吸衰竭。更新产品说明书旨在提醒医务人员注意多西他赛有可能增加呼吸相关严重不良反应的风险，同时也能促使尽早识别风险，并进行适当干预。 

　　参考文献： 

　　1. Read WL, Mortimer JE, Picus J. Severe interstitial pneumonitis associated withdocetaxel administration. Cancer 2002;94(3):847–53. 

　　（加拿大卫生部网站） 　  

加拿大更新他汀类药物说明书增加血糖水平升高和糖尿病风险 

　　加拿大卫生部于2013年1月24日发布消息，更新了所有降胆固醇药物（亦称他汀类药物）的说明书，增加了血糖水平升高风险及在已经存在糖尿病疾病风险的患者中小幅升高的糖尿病风险。 

　　根据对所有可获得数据的评估结果，加拿大卫生部得出结论认为，糖尿病风险主要见于已存在糖尿病风险因素的患者中，例如已有葡萄糖水平或者甘油三酯水平升高、肥胖或者高血压者，但是他汀类药物在减少血液胆固醇方面的整体心血管获益依然大于其风险。 

　　目前在加拿大上市的他汀类药物中，六种他汀类药物的药物说明书中已经增加了有关血糖水平升高和糖尿病风险增加的新的警示内容，其中包括如何识别高风险患者的信息。这六种他汀类药物分别为阿托伐他汀、洛伐他汀、罗素伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀。 

　　新说明书建议医务人员应对使用他汀类药物的糖尿病高危患者进行密切监测。正在使用他汀类药物并且存在糖尿病风险的患者，或者不确定自己是否存在风险，应向医务人员进行咨询。在向医务人员咨询之前，不应该停止使用他汀类药物；正在使用他汀类药物的患者如果出现了与血糖升高有关的症状，例如严重尿频、口渴或者饥饿，应立即就医。 

　　此外，加拿大卫生部以前曾就他汀类药物使用相关风险告知了公众，包括记忆缺失和肌肉损害等。他汀类药物的药品说明书中也注明了这些风险。 

　　（加拿大卫生部网站） 

　　  

美国警告达比加群酯禁用于置入机械性人工心脏瓣膜的患者 

　　2012年12月19日美国食品药品管理局（FDA）发布公告，警告达比加群酯禁用于置入机械性人工心脏瓣膜的患者以预防卒中或血凝块。加拿大卫生部和欧盟药监局（EMA）也于同期发布了相关警示信息。 

　　达比加群酯是一种口服抗凝药，用于降低非瓣膜性心房纤颤（AF）患者发生卒中和血凝块的风险，AF是一种常见的心律异常，可导致心房快速和不规则的跳动，达比加群酯不适用于心脏瓣膜疾病引起的心房纤颤患者。  

　　近期，在欧洲进行的一项临床试验（RE-ALIGN试验）评估了达比加群酯的安全性和疗效。该研究中，接受机械性人工瓣膜置换的患者（近期置入或在入选研究3个月之前置入）被随机分配到剂量调整后的华法林治疗组或达比加群酯治疗组（150、220或300 mg，每日两次），根据肾功能确定达比加群酯的初始剂量。在华法林组，国际标准化比值（INR）为2-3或2.5-3.5，主要取决于已存在的危险因素和机械性人工心脏瓣膜的位置。 

　　RE-ALIGN试验被提前终止，终止的原因是达比加群酯治疗组的血栓栓塞事件（瓣膜血栓形成、卒中和心肌梗死）和大出血事件（主要为术后心包积液）的发生率显著高于华法林治疗组。这些出血和血栓栓塞事件发生在机械性双叶瓣膜置入术后3天内开始达比加群酯治疗的患者以及瓣膜置入术3个月之后开始达比加群酯治疗的患者，具体情况见下表： 

　　截止至2012年12月10日，RE-ALIGN研究中发生血栓栓塞和/或出血事件的患者 

不良事件名称	达比加群酯（n=160）*	华法林（n=89）*
死亡	1 (0.6%)	2 (2.2%)
卒中	8 (5.0%)	0 (0%)
体循环栓塞事件 （SEE）	0	0
短暂性脑缺血发作 （TIA）	2(1.3%)	2 (2.2%)
瓣膜血栓形成（VT）	4 (2.5%)	0
心肌梗死（MI）	3(1.9%)	0
事件组合：  　　死亡/卒中/SEE/TIA/VT/MI	16(10.0%)	4(4.5%)
大出血	(6 (3.8%)	1 (1.1%)
心包部位大出血	5(3.1%)	0
所有出血	36 (22.5%)	12(13.5%)

　　  

　　注：1. 因为达比加群酯剂量递增和由达比加群酯转为华法林治疗，患者发生的事件可能与两种治疗均有关联。2. 截止至2012年12月10日，RE-ALIGN试验的数据是由达比加群酯的生产企业（勃林格殷格翰公司）提供的；因此，数据未经过质量保证程序，也未经FDA核实。 

　　FDA、EMA和加拿大卫生部要求在产品说明书中增加达比加群酯对于置入机械性心脏瓣膜患者的禁忌证。 

　　美国FDA对于患者的建议： 

　　? 如果患者置入心脏瓣膜并正在接受达比加群酯治疗，请尽快将所接受的治疗告知医务人员。在未经医务人员指导的情况下，请勿停用达比加群酯或其他抗凝剂。突然停用抗凝剂可能使血凝块形成或卒中的发生风险升高。 

　　美国FDA对于医务人员的建议： 

　　? 达比加群酯已经被批准用于降低非瓣膜性心房纤颤患者发生卒中和体循环栓塞的风险。对于心脏瓣膜疾病导致的心房纤颤患者使用达比加群酯治疗，尚未经过评估，故无法就此提供任何建议。 

　　? 达比加群酯不应用于预防机械性人工心脏瓣膜患者的瓣膜血栓形成或血栓栓塞（如卒中、心肌梗死、体循环栓塞、机械性人工瓣膜血栓形成和血管源性死亡）。RE-ALIGN试验被提前终止的原因为达比加群酯治疗组的血栓栓塞事件和大出血事件发生率显著高于华法林治疗组。 

　　? 未在生物人工瓣膜患者中对达比加群酯的使用进行评估，故无法就此提供任何建议。 

　　（美国FDA网站） 

美国降低唑吡坦剂量来防范次日早晨警敏度受损风险 

　　2013年1月10日, 美国食品药品管理局（FDA）就镇静催眠药唑吡坦发布安全性通告。FDA建议降低睡前用药剂量，因为新数据表明，部分患者用药后次日早晨的血药浓度仍很高，足可削弱包括驾驶在内的需要警敏度的行为能力。通告主要针对已获批的在睡前使用的唑吡坦，包括上市的仿制药，商品名有Ambien 、Ambien CR 、Edluar和Zolpimist。 

　　FDA也提醒公众，所有镇静催眠药在使用后都可能削弱次日早晨的驾驶和其他需要警敏度的行为能力。该类药品说明书中均已指明困倦是常见副作用，同时还注明相关警告，提醒使用此类药物后第二天，患者可能仍会感觉困倦。服用镇静催眠药的患者在用药后，即使自身感觉完全清醒，也可能出现精神警敏度受损。 

　　近期递交至FDA的驾驶模拟试验和实验室研究数据表明，当唑吡坦血液浓度超过约50 ng/mL时，对驾驶能力的损害可能达到增加交通事故风险的程度。在10 mg Ambien（或当量的吡唑坦）的药物代谢动力学试验中，纳入了约250名男性和250名女性，给药后约8小时，大约有15%的女性和3%的男性体内唑吡坦浓度超出50 ng/mL。用药后约8小时，在3名女性和1名男性血药浓度≥90 ng/mL。 

　　使用唑吡坦缓释制剂后（Ambien CR或者当量的仿制药），唑吡坦浓度达到次日早晨警敏度可能受损程度的男性和女性比例均更高。在12.5 mg唑吡坦缓释制剂的药物代谢动力学试验中，给药后约8小时，大约有33%女性和25%男性体内的唑吡坦血药浓度超过50 ng/mL。体内血液浓度≥100 ng/mL的患者比例约为5%。 

　　在6.25 mg唑吡坦缓释制剂研究中，给药后8小时，大约有15%成年女性和5%成年男性体内的唑吡坦水平≥50 ng/mL，而唑吡坦水平达到该浓度的老年男性和女性患者大约占10%。 

　　FDA建议医务人员提醒所有使用这些唑吡坦的患者注意，此类药物存在削弱用药后次日早晨驾驶和其他需要精神警敏度的行为能力的风险。就唑吡坦而言，有数据显示当患者服用此类药物的缓释剂型（Ambien CR 及其仿制药）时，次日早晨警敏度的损伤风险最高。女性似乎对该风险更为敏感，原因是唑吡坦在女性患者体内的排泄速度比男性慢。 

　　由于使用较低剂量唑吡坦将导致次日早晨的药物血液浓度偏低，FDA要求Ambien、Ambien CR、Edluar和Zolpimist生产商降低推荐给药剂量。FDA已经通知生产企业，用于女性的唑吡坦常释制剂(Ambien、Edluar和Zolpimist)推荐剂量应该从10 mg降至5 mg，缓释制剂（Ambien CR）推荐剂量应该从12.5 mg将至6.25 mg；对于男性患者，在产品说明书上应该建议医务人员酌量处方较低剂量药物—即常释制剂为5 mg，缓释制剂为6.25 mg。 

　　另一种低剂量的唑吡坦（Intermezzo），被批准用于治疗半夜觉醒，该药物的推荐剂量并不需要改变。在2011年11月获得批准时，说明书中已经建议女性的用药剂量应低于男性。 

　　FDA将继续评估使用其他镇静催眠药所伴随的精神警敏度受损风险，其中包括不需要处方即可使用的非处方药。 

　　FDA给医务人员的警示信息： 

　　常释制剂（immediate-release）：FDA要求某些唑吡坦常释制剂（Ambien 、Edluar和Zolpimist）生产企业降低推荐剂量。 

　　? 女性患者的首次推荐剂量应该从10 mg降低至5 mg，睡前即刻用药。 

　　? 应该在药品说明书中注明，建议医务人员为男性患者处方该药物时，考虑从较低剂量5 mg开始。对多数男性而言，5 mg给药剂量可提供足够疗效。 

　　? 药品说明书应该包含如下说明，无论是男性或女性患者，都可根据需要将剂量从5 mg增加至10 mg，但是较高剂量很可能会削弱次日早晨驾驶及其他需要高度警敏度的行为能力。 

　　缓释制剂（Extended-release）：FDA同样要求唑吡坦缓释制剂（Ambien CR）生产商降低推荐剂量。 

　　? 女性患者的首次推荐剂量应该从12.5 mg降低至到6.25 mg，睡前即刻用药。 

　　? 应该在药品说明书中注明，建议医务人员为男性患者处方该药物时，考虑从较低剂量6.25 mg开始。对多数男性而言，6.25 mg给药剂量可提供足够疗效。 

　　? 药品说明书应该包含如下说明，无论男性或女性患者，都可根据需要将剂量从6.25 mg增加至12.5 mg，但是较高剂量很可能会削弱次日早晨驾驶及其他需要高度警敏度的行为能力。 

　　? 由于唑吡坦在女性体内的清除速率低于男性，因此，女性和男性患者的唑吡坦推荐剂量应不同。 

　　? 对于唑吡坦及其他镇静催眠药物，请根据患者的症状从最低剂量开始处方。 

　　? FDA强烈要求医务人员提醒所有使用此类药品的患者注意，这些药物存在削弱用药后次日早晨驾驶和其他需要精神高度警敏的活动能力的风险。 

　　? 请告知患者，服用镇静催眠药物后，即使自身感觉完全清醒，也可能出现精神警敏度受损。 

　　? 当患者接受唑吡坦处方用药时，建议患者阅读用药指南。 

　　（美国FDA网站） 

　　  

加拿大更新肉毒素产品的说明书 

　　为了防止肉毒素产品使用过程中出现用药错误，加拿大卫生部要求所有上市的肉毒素产品生产企业修订药品说明书，以反映出每个药品自身特有的效价，从而体现出不同肉毒素产品之间是不可互换的。 

　　说明书的变更基于对这些产品的活性成分（肉毒素A型和B型）所进行的风险评估。生产肉毒素时，可采用不同的制造工艺、不同的技术，并且可以以不同的梭菌菌株为原料制取。由于存在这些差异，当在不同产品间互换时，可能引发非预期的副作用，因此，此类产品不能互换。 

　　加拿大卫生部建议医务人员: 

　　? 目前肉毒素产品的既定药物名称并没有改变，无法通过名称强调这些产品不同的剂量效价比。 

　　? 生产企业将根据要求，在一年时间内完成说明书变更。 

　　? 说明书改变涉及的产品如下表所示。 

　　表：加拿大目前上市的肉毒素产品 

商品名	通用名称
Botox / Botox Cosmetic	Onabotulinumtoxin　A
Xeomin / Xeomin Cosmetic	Incobotulinumtoxin　A
Dysport	Abobotulinumtoxin　A
Myobloc	Rimabotulinumtoxin　B

　　Botox用于治疗颈部、眼部和足部的重度肌肉痉挛，慢性偏头痛、尿失禁以及过度出汗。Botox Cosmetic用于美容用途，减轻面部皱纹。Dysport可用于暂时改善65岁以下成年患者的中度至重度皱纹。Xeom用于治疗颈部、眼部和手臂的重度肌肉痉挛。Xeomin Cosmetic可用于暂时改善成年患者的中度至重度皱眉纹。Myobloc用于治疗成年患者的颈部重度肌肉痉挛。 

　　加拿大卫生部给公众的建议： 

　　? 所有肉毒素产品的使用信息均列在产品专论的消费者章节中。请与医务人员一起仔细查看。 

　　? 如果对肉毒素产品的风险和获益存在任何顾虑，请与医务人员进行讨论。 

　　? 在使用肉毒素产品治疗后，请密切注意不良事件的所有症状或体征，如果出现非预期的吞咽困难或者言语困难、呼吸困难或者肌肉无力，请立即寻求医疗救护。 

（加拿大卫生部网站